DRG-mutaatiot eturauhassyövässä: opas parannettuun seulontaan ja henkilökohtaiseen hoitoon

Etanasyöpä (PCa) on yleisin miesten keskuudessa diagnosoitu syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja länsimaissa. Arvioidaan, että 5–10 % etanasyöpätapauksista liittyy perinnölliseen alttiuteen sairaudelle. DNA-korjausgeenien (DRG) mutaatioita löytyi noin 5 %:sta paikallisesta etanasyövästä ja 12 %:sta kastraatiovastustuksellisesta etanasyövästä, jossa on etäpesäkkeitä. Kliinisesti on tarve tunnistaa korkean riskin väestö ja erottaa todella hitaasti etenevä paikallinen syöpä etenevästä ja mahdollisesti tappavasta sairaudesta, jotta voidaan välttää alidiagnosointia ja alihoidon riskiä näissä potilaissa ja tarjota heille eniten hyötyä varhaisesta diagnoosista ja kohdennetuista terapioista. Testaamme, onko kohdennettu seulonta DRG-mutaation kantajilla tehokkaampi aggressiivisen etanasyövän varhaisessa havaitsemisessa kuin nykyinen lähestymistapa (PSA), mikä lisää parannettavissa olevien tautien määrää.

Osallistujat valitaan kahden strategian mukaisesti: 1) BRCA1/2- ja/tai DRG-positiivisen syövän sairastaneiden naisten miespuoliset verisukulaiset, 2) DRG-mutaation positiivisen etanasyövän sairastaneiden miesten miespuoliset verisukulaiset. Strategia 1 hyödyntää suurta rinta-/munasarjasyöpäpotilasryhmää, joka hakeutuu hoitoon keskukseemme. Strategia 2 sisältää kohdennetun NGS-mutaatioseulonnalla DRG-geeneistä histologisesti varmistetuista etanasyövän ja virtsarakon syövän (BC) biopsia-/kirurgisista näytteistä.

Tämä on yksikeskuksinen, prospektiivinen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida kohdennetun seulonnan herkkyyttä korkeamman geneettisen riskin omaavissa miehissä etanasyöpään, koska he ovat patogeenisten DNA-korjausgeenimutaatioiden kantajia. Tutkimus toteutetaan kokonaisuudessaan Istituto Clinico Humanitas -sairaalassa Onkologian, Urologian, Patologian ja Radiologian osastojen yhteistyössä Humanitas-yliopiston Lääketieteellisen genetiikan ja RNA-biologian laboratorion kanssa.

Tutkimukseen osallistuvat henkilöt seulotaan geneettisesti heidän mahdollisesti kantamalleen DRG-mutaatiolle, ja positiiviset henkilöt seurataan digitaalisella peräsuolen tutkimuksella (DRE) ja etäsen terveysindeksin (PHI) tarkistuksella. Potilaat, joilla DRE on positiivinen, saavat etäsen biopsian; muut testataan PHI:lla. Jos PHI on yli 40, potilaat saavat mpMRI-tutkimuksen EAU-ohjeistuksen mukaisesti sekä systemaattisen etäsen biopsian lisäksi ohjelmiston fuusio-ohjatun kohdebiopsian, jos mpMRI osoittaa vähintään yhden PIRADS>2 -muutoksen. Jos PHI on 20–40, potilaat saavat mpMRI-tutkimuksen ja fuusio-ohjatun kohdebiopsian, kun PIRADS>2, sekä systemaattisen satunnaisbiopsian. Potilaat, joilla mpMRI on negatiivinen (PIRADS<3), seulotaan vuosittain PHI/DRE:llä. Jos PHI on alle 20, potilaat seulotaan vuosittain DRE/PHI:lla. Jos biopsia on positiivinen etanasyöpään, potilaille annetaan neuvontaa tarkkuusterapiaa varten. Patologisten tietojen ja kliinisen tuloksen korrelaatio molekyylipiirteiden kanssa potilaissa, jotka tunnistetaan tehostetulla seulonnallamme, ja niissä, jotka valitaan NGS-analyysin perusteella (eli DRG-mutaation positiiviset). Jälkimmäisiä seurataan vertailukohteena DRG-vikojen omaavan etanasyövän kliinisen kulun ymmärtämiseksi.

1. Valitse kohortti "terveitä" miehiä, joilla on DRG-mutaatio, ja rekisteröi heidät kohdennettuun seulontaohjelmaan varhaista etanasyöpähavainnointia varten.
2. Osoita, että korkean riskin yksilöiden tunnistaminen voi: i) havaita diagnosoimattomia etanasyöpiä, ii) parantaa varhaista diagnoosia, iii) vaikuttaa kliiniseen hoitoon (PARP-estäjät, immunoterapia).

3. Ymmärtää paremmin DRG-vikoihin liittyvän etanasyövän molekyyli- ja kliiniset piirteet

   • Määritä kliinisesti merkittävä prosenttiosuus etanasyövästä kokonaisissa etäsen kasvaimissa;
   • Osallistumishalukkuus "tehostettuun" seulontaan (kuvaileva analyysi);
   • Lajittelu iän mukaan etanasyövän diagnoosissa (kuvaileva analyysi);
   • Korrelaatio patologisten tulosten kanssa potilaissa, jotka joutuvat radikaaliin etäsenpoistoon (kuvaileva analyysi + vertaileva analyysi: ANOVA):
   • Biokemiallisen uusiutumisen (BCR) esiintyvyys (kuvaileva analyysi)
   • Patologisten tietojen ja kliinisen tuloksen (BCR) korrelaatio molekyylipiirteiden kanssa sekä tehostetulla seulonnallamme tunnistetuissa potilaissa että NGS-analyysin perusteella tunnistetuissa potilaissa (eli DRG-mutaation positiiviset) (kuvaileva analyysi + KM-käyrät uusiutumattomuudelle tai etäpesäkkeettömälle selviytymiselle)
   • Mutaatiotaakan vertailu DRG-mutaation positiivisessa vs. DRG-mutaation negatiivisessa etanasyövässä (kuvaileva analyysi).

Vastuullinen tutkija varmistaa, että tämä tutkimus toteutetaan joko Helsingin julistuksen (Tokion, Venetsian, Hongkongin ja Somerset Westin muutokset) tai maan lakien ja määräysten mukaisesti, kumpi tahansa tarjoaa suurimman suojan potilaalle. Protokolla on kirjoitettu, ja tutkimus toteutetaan ICH:n hyvän kliinisen käytännön ohjeistuksen mukaisesti. Protokolla ja sen liitteet ovat pätevän riippumattoman eettisen komitean ("IEC") tarkastelun ja hyväksynnän alaisia. Odotamme, että seulontastrategiamme lisää aggressiivisen etanasyövän varhaisen diagnoosin määrää korkean riskin potilailla ja tarjoaa hyödyllistä tietoa kohdennetulle terapialle.