DRG-mutationer i prostatakræft: et vejledende lys for forbedret screening og personliggjort terapi

Prostatakræft (PCa) er den hyppigst diagnosticerede kræftform hos mænd og den næstmest almindelige årsag til kræftdød i vestlige lande. Det estimeres, at 5-10% af PCa-tilfælde korrelerer med en arvelig modtagelighed for sygdommen. Mutationer i DNA-reparationsgener (DRG'er) blev fundet i cirka 5% af lokaliseret PCa og i 12% af metastatisk kastrationsresistent PCa. Der er et uopfyldt klinisk behov for at identificere højrisikopopulationer og skelne virkelig indolente lokaliserede kræftformer fra progressive og potentielt dødelige sygdomme, som vil have størst gavn af tidlig diagnose og målrettede terapier for at undgå underdiagnosticering og underbehandling hos sådanne patienter. Vi vil teste, om en dedikeret screening hos bærere af en DRG-mutation kan være mere effektiv i tidlig opsporing af aggressiv PCa end den nuværende tilgang (PSA), hvilket øger antallet af helbredelige sygdomme.

Deltagere vil blive udvalgt efter to strategier: 1) mandlige blodbeslægtede til kvinder med BRCA1/2+ og/eller DRG+ kræft, 2) mandlige blodbeslægtede til mænd med PCa positiv for en mutation i en DRG. Strategi 1 vil drage fordel af den store kohorte af bryst-/æggestokkræftpatienter, der henvises til vores Center. Strategi 2 vil involvere mutationsscreening ved målrettet NGS af DRG'er på biopsi-/kirurgiske prøver med histologisk bekræftet PCa og blærekræft (BC).

Dette er en monocentrisk, prospektiv undersøgelse, designet til at evaluere sensitiviteten af en målrettet screening hos mænd med højere genetisk risiko for PCa, fordi de er bærere af patogene mutationer i et DNA-reparationsgen. Undersøgelsen vil udelukkende blive gennemført på Istituto Clinico Humanitas gennem samarbejde mellem Onkologi-, Urologi-, Patologi-, Radiologiafdelingerne og Laboratoriet for Medicinsk Genetik og RNA-biologi på Humanitas Universitet.

Studiedeltagere vil blive genetisk screenet for den DRG-mutation, de sandsynligvis har, og positive individer vil blive overvåget ved digital rektalundersøgelse (DRE) og kontrol af Prostate Health Index (PHI). Patienter med positiv DRE vil modtage en prostata-biopsi, de andre vil blive testet for PHI. I tilfælde af PHI>40 vil patienter modtage en mpMRI i henhold til EAU-retningslinjer og en systematisk prostata-biopsi plus en software-fusionsvejledt målbiopsi, hvis mpMRI viste mindst en PIRADS>2 læsion. I tilfælde af PHI 20-40 vil patienter gennemgå mpMRI og fusionsvejledt målbiopsi, når PIRADS>2 plus systematisk tilfældig biopsi. Patienter med en negativ mpMRI (PIRADS<3) vil blive screenet med PHI/DRE årligt. I tilfælde af PHI<20 vil patienter blive screenet med DRE/PHI årligt. I tilfælde af biopsi positiv for PCa vil patienter blive konsulteret for præcisionsterapi. Korrelation af patologiske data og klinisk udfald med molekylære karakteristika hos patienter identificeret af vores forbedrede screening og hos dem udvalgt ved NGS-analyse (dvs. positive for en DRG-mutation). De sidstnævnte vil blive fulgt op som benchmark for at forstå den kliniske forløbskurve for PCa med DRG-defekter.

1. Vælg en kohorte af "sunde" mænd med en DRG-mutation og inkluder dem i et målrettet screeningsprogram for tidlig PCa-detektion.
2. Demonstrer, at identifikation af højrisikoindivider kan: i) opdage u diagnosticerede PCa, ii) forbedre tidlig diagnose, iii) påvirke klinisk håndtering (PARP-hæmmere, immunoterapi).
3. Bedre forstå de molekylære og kliniske karakteristika af PCa forbundet med DRG-defekter
   • Bestemme den klinisk signifikante procentdel af PCa i totale prostatiske neoplasi;
   • Overholdelse til at deltage i den "forbedrede" screening (Beskrivende analyse);
   • Stratificering i henhold til alder ved diagnose af PCa (Beskrivende analyse);
   • Korrelation med patologisk udfald hos patienter, der vil gennemgå radikal prostatektomi (Beskrivende analyse + komparativ analyse: ANOVA):
   • Forekomst af biokemisk recidiv (BCR) (Beskrivende analyse)
   • Korrelation af patologiske data og klinisk udfald (BCR) med molekylære karakteristika i både patienter identificeret af vores forbedrede screening og dem identificeret af NGS-analysen (dvs. positive for en DRG-mutation) (Beskrivende analyse + KM-kurver recidivfri overlevelse eller progression til metastasefri overlevelse)
   • Sammenligning af mutationsbyrden i DRG-mutationspositiv vs. DRG-mutationsnegativ PCa (Beskrivende analyse).

Den ansvarlige undersøger vil sikre, at denne undersøgelse gennemføres i overensstemmelse med enten Helsingfors-deklarationen (Tokyo, Venedig, Hong Kong og Somerset West ændringer) eller landets love og regler, alt efter hvad der giver den største beskyttelse af patienten. Protokollen er blevet skrevet, og undersøgelsen vil blive gennemført i henhold til ICH-retningslinjen for God Klinisk Praksis. Protokollen og dens bilag er genstand for gennemgang og godkendelse af den kompetente Uafhængige Etiske Komité(er) ("IEC"). Vi forventer, at vores screeningsstrategi vil øge raten af tidlig diagnose af aggressiv PCa hos højrisikopatienter og vil give nyttig information til målrettet terapi.