Mutações DRG no Cancro da Próstata: Uma Luz Orientadora para um Rastreio Melhorado e Terapia Personalizada

O cancro da próstata (PCa) representa o cancro mais frequentemente diagnosticado em homens e a segunda causa mais comum de morte por cancro nos países ocidentais. Estima-se que 5-10% dos casos de PCa estejam relacionados com uma suscetibilidade hereditária à doença. Mutações em genes de reparação do ADN (DRGs) foram encontradas em aproximadamente 5% dos PCa localizados e em 12% dos PCa metastáticos resistentes à castração. Existe uma necessidade clínica não satisfeita de identificar a população de alto risco e distinguir os cancros localizados verdadeiramente indolentes da doença progressiva e potencialmente letal, que mais beneficiará do diagnóstico precoce e terapias direcionadas, de forma a evitar o subdiagnóstico e subtratamento nestes pacientes. Vamos testar se um rastreio dedicado em portadores de uma mutação DRG pode ser mais eficaz na deteção precoce de PCa agressivo do que a abordagem atual (PSA), aumentando o número de doenças curáveis.

Os participantes serão selecionados de acordo com duas estratégias: 1) parentes consanguíneos do sexo masculino de mulheres com cancro BRCA1/2+ e/ou DRG+, 2) parentes consanguíneos do sexo masculino de homens com PCa positivo para uma mutação num DRG. A Estratégia 1 aproveitará a grande coorte de pacientes com cancro da mama/ovário que recorrem ao nosso Centro. A Estratégia 2 envolverá o rastreio mutacional por NGS direcionado de DRGs em espécimes de biópsia/cirúrgicos com PCa histologicamente confirmado e cancro da bexiga (BC).

Este é um estudo monocêntrico, prospetivo, desenhado para avaliar a sensibilidade de um rastreio direcionado em homens com maior risco genético para PCa por serem portadores de mutações patogénicas num gene de reparação do ADN. O estudo será conduzido inteiramente no Istituto Clinico Humanitas através da colaboração dos Departamentos de Oncologia, Urologia, Patologia, Radiologia com o Laboratório de Genética Médica e Biologia do RNA da Humanitas University.

Os participantes do estudo serão geneticamente rastreados para a mutação DRG que provavelmente possuem e os indivíduos positivos serão monitorizados por exame retal digital (DRE) e verificação do Índice de Saúde da Próstata (PHI). Pacientes com DRE positivo receberão uma biópsia da próstata, os outros serão testados para PHI. No caso de PHI>40, os pacientes receberão uma mpMRI, de acordo com a diretriz da EAU, e uma biópsia sistemática da próstata mais uma biópsia alvo guiada por fusão de software se a mpMRI mostrar pelo menos uma lesão PIRADS>2. No caso de PHI 20-40, os pacientes serão submetidos a mpMRI e biópsia alvo guiada por fusão quando PIRADS>2 mais biópsia aleatória sistemática. Pacientes com mpMRI negativa (PIRADS<3) serão rastreados por PHI/DRE anualmente. No caso de PHI<20, os pacientes serão rastreados por DRE/PHI anualmente. No caso de biópsia positiva para PCa, os pacientes serão consultados para terapia de precisão. Correlação de dados patológicos e resultado clínico com características moleculares em pacientes identificados pelo nosso rastreio aprimorado e naqueles selecionados pela análise NGS (ou seja, positivos para uma mutação DRG). Estes últimos serão seguidos como referência para compreender o curso clínico do PCa com defeitos DRG.

1. Selecionar uma coorte de homens "saudáveis" com uma mutação DRG e inscrevê-los num programa de rastreio alvo para deteção precoce de PCa.
2. Demonstrar que a identificação de indivíduos de alto risco pode: i) detetar PCas não diagnosticados, ii) melhorar o diagnóstico precoce, iii) impactar na gestão clínica (inibidores PARP, imunoterapia).

3. Compreender melhor as características moleculares e clínicas do PCa associado a defeitos DRG

   • Determinar a percentagem clinicamente significativa de PCa no total de neoplasias prostáticas;
   • Adesão para participar no rastreio "aprimorado" (Análise descritiva);
   • Estratificação de acordo com a idade no diagnóstico de PCa (Análise descritiva);
   • Correlação com resultado patológico em pacientes que serão submetidos a prostatectomia radical (Análise descritiva + análise comparativa: ANOVA):
   • Incidência de recorrência bioquímica (BCR) (Análise descritiva)
   • Correlação de dados patológicos e resultado clínico (BCR) com características moleculares tanto em pacientes identificados pelo nosso rastreio aprimorado como naqueles identificados pela análise NGS (ou seja, positivos para uma mutação DRG) (Análise descritiva + curvas KM de sobrevivência livre de recorrência ou sobrevivência livre de progressão para metástase)
   • Comparação da carga mutacional em PCa positivo para mutação DRG vs. PCa negativo para mutação DRG (Análise descritiva).

O investigador responsável garantirá que este estudo seja conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia (emendas de Tóquio, Veneza, Hong Kong e Somerset West) ou as leis e regulamentos do país, o que oferecer maior proteção ao paciente. O protocolo foi escrito e o estudo será conduzido de acordo com a Diretriz ICH para Boas Práticas Clínicas. O protocolo e seus anexos estão sujeitos a revisão e aprovação pelo(s) Comité(s) de Ética Independente(s) competente(s) ("IEC"). Esperamos que a nossa estratégia de rastreio aumente a taxa de diagnóstico precoce de PCa agressivo em pacientes de alto risco e forneça informações úteis para terapia direcionada.