DRG-mutaties in prostaatkanker: een leidraad voor verbeterde screening en gepersonaliseerde therapie

Prostaatkanker (PCa) is de meest gediagnosticeerde kanker bij mannen en de op één na meest voorkomende oorzaak van kankersterfte in westerse landen. Naar schatting correleert 5-10% van de PCa-gevallen met een erfelijke aanleg voor de ziekte. Mutaties in DNA-herstelgenen (DRG's) werden gevonden bij ongeveer 5% van de gelokaliseerde PCa en bij 12% van de gemetastaseerde castratie-resistente PCa. Er is een onvervulde klinische behoefte om hoogrisicopopulaties te identificeren en werkelijk indolente gelokaliseerde kankers te onderscheiden van progressieve en potentieel dodelijke ziekten, die het meeste baat zullen hebben bij vroege diagnose en gerichte therapieën, om onderdiagnose en onderbehandeling bij dergelijke patiënten te voorkomen. We zullen testen of een specifiek screeningsprogramma bij dragers van een DRG-mutatie effectiever kan zijn bij de vroege opsporing van agressieve PCa dan de huidige aanpak (PSA), waardoor het aantal geneesbare ziekten toeneemt.

Deelnemers worden geselecteerd volgens twee strategieën: 1) mannelijke bloedverwanten van vrouwen met BRCA1/2+ en/of DRG+ kanker, 2) mannelijke bloedverwanten van mannen met PCa die positief zijn voor een mutatie in een DRG. Strategie 1 maakt gebruik van de grote cohort van borst-/eierstokkankerpatiënten die naar ons Centrum worden verwezen. Strategie 2 omvat het mutatiescreenen door gerichte NGS van DRG's op biopsie-/chirurgische monsters met histologisch bevestigde PCa en blaaskanker (BC).

Dit is een monocentrische, prospectieve studie, ontworpen om de gevoeligheid te evalueren van een gerichte screening bij mannen met een hoger genetisch risico op PCa omdat zij drager zijn van pathogene mutaties in een DNA-herstelgen. De studie wordt volledig uitgevoerd in het Istituto Clinico Humanitas, dankzij de samenwerking van de afdelingen Oncologie, Urologie, Pathologie, Radiologie met het Laboratorium voor Medische Genetica en RNA Biologie van de Humanitas Universiteit.

Studiedeelnemers worden genetisch gescreend op de DRG-mutatie die zij waarschijnlijk hebben, en positieve individuen worden gevolgd door digitaal rectaal onderzoek (DRE) en controle van de Prostate Health Index (PHI). Patiënten met een positieve DRE krijgen een prostaatbiopsie, de anderen worden getest op PHI. Bij PHI>40 krijgen patiënten een mpMRI, volgens de EAU-richtlijn, en een systematische prostaatbiopsie plus een software-fusie-geleide doelbiopsie als mpMRI ten minste een PIRADS>2-laesie toonde. Bij PHI 20-40 ondergaan patiënten mpMRI en fusie-geleide doelbiopsie wanneer PIRADS>2 plus systematische willekeurige biopsie. Patiënten met een negatieve mpMRI (PIRADS<3) worden jaarlijks gescreend door PHI/DRE. Bij PHI<20 worden patiënten jaarlijks gescreend door DRE/PHI. Bij een biopsie positief voor PCa worden patiënten geconsulteerd voor precisietherapie. Correlatie van pathologische gegevens en klinische uitkomst met moleculaire kenmerken bij patiënten geïdentificeerd door onze verbeterde screening en bij degenen geselecteerd door NGS-analyse (d.w.z. positief voor een DRG-mutatie). De laatstgenoemden worden gevolgd als referentie voor het begrijpen van het klinisch beloop van PCa met DRG-defecten.

1. Selecteer een cohort van "gezonde" mannen met een DRG-mutatie en neem hen op in een doelgericht screeningsprogramma voor vroege PCa-detectie.
2. Aantonen dat de identificatie van hoogrisico-individuen kan: i) ongediagnosticeerde PCa's detecteren, ii) vroege diagnose verbeteren, iii) invloed hebben op klinisch management (PARP-remmers, immunotherapie).

3. Beter begrijpen van de moleculaire en klinische kenmerken van PCa geassocieerd met DRG-defecten

   • Bepalen van het klinisch significante percentage PCa in totale prostatische neoplasmen;
   • Deelnamebereidheid aan de "verbeterde" screening (beschrijvende analyse);
   • Stratificatie volgens leeftijd bij diagnose van PCa (beschrijvende analyse);
   • Correlatie met pathologische uitkomst bij patiënten die een radicale prostatectomie ondergaan (beschrijvende analyse + vergelijkende analyse: ANOVA):
   • Incidentie van biochemische recidief (BCR) (beschrijvende analyse)
   • Correlatie van pathologische gegevens en klinische uitkomst (BCR) met moleculaire kenmerken bij zowel patiënten geïdentificeerd door onze verbeterde screening als degenen geïdentificeerd door de NGS-analyse (d.w.z. positief voor een DRG-mutatie) (beschrijvende analyse + KM-curven recidiefvrije overleving of progressievrije overleving tot metastase)
   • Vergelijking van de mutatielast in DRG-mutatie positieve vs. DRG-mutatie negatieve PCa (beschrijvende analyse).

De verantwoordelijke onderzoeker zal ervoor zorgen dat deze studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (Tokyo, Venetië, Hong Kong en Somerset West amendementen) of de wetten en voorschriften van het land, afhankelijk van wat de grootste bescherming van de patiënt biedt. Het protocol is geschreven en de studie wordt uitgevoerd volgens de ICH-richtlijn voor Goede Klinische Praktijk. Het protocol en de bijlagen zijn onderworpen aan beoordeling en goedkeuring door de bevoegde Onafhankelijke Ethische Commissie(s) ("IEC"). We verwachten dat onze screeningsstrategie het percentage vroege diagnose van agressieve PCa bij hoogrisicopatiënten zal verhogen en nuttige informatie zal verschaffen voor gerichte therapie.