DRG-mutasjoner i prostatakreft: en veiledende lys for forbedret screening og personlig tilpasset terapi

Prostatakreft (PCa) er den hyppigst diagnostiserte kreftformen hos menn og den nest vanligste årsaken til kreftdød i vestlige land. Det estimeres at 5-10 % av PCa-tilfellene korrelerer med en arvelig mottakelighet for sykdommen. Mutasjoner i DNA-reparasjonsgener (DRG-er) ble funnet i omtrent 5 % av lokaliserte PCa og i 12 % av metastatisk kastrasjonsresistent PCa. Det er et uoppfylt klinisk behov for å identifisere høyrisikopopulasjonen og skille virkelig inaktive lokaliserte kreftformer fra progressive og potensielt dødelige sykdommer, som vil ha størst nytte av tidlig diagnostisering og målrettede terapier, for å unngå underdiagnostisering og underbehandling hos slike pasienter. Vi vil teste om et dedikert screeningprogram hos bærere av en DRG-mutasjon kan være mer effektivt for tidlig oppdagelse av aggressiv PCa enn den nåværende tilnærmingen (PSA), og dermed øke antallet helbredelige sykdommer.

Deltakere vil bli valgt ut i henhold til to strategier: 1) mannlige blodslektninger av kvinner med BRCA1/2+ og/eller DRG+ kreft, 2) mannlige blodslektninger av menn med PCa som er positive for en mutasjon i en DRG. Strategi 1 vil dra nytte av den store kohorten av bryst-/eggstokkreftpasienter som henvises til vårt senter. Strategi 2 vil innebære mutasjonsscreening ved målrettet NGS av DRG-er på biopsi-/kirurgiske prøver med histologisk bekreftet PCa og blærekreft (BC).

Dette er en monosentrisk, prospektiv studie, utformet for å evaluere sensitiviteten til en målrettet screening hos menn med høyere genetisk risiko for PCa fordi de er bærere av patogene mutasjoner i et DNA-reparasjonsgen. Studien vil bli fullstendig gjennomført ved Istituto Clinico Humanitas gjennom samarbeid mellom onkologi-, urologi-, patologi- og radiologiavdelingene med Laboratoriet for medisinsk genetikk og RNA-biologi ved Humanitas University.

Studiedeltakere vil bli genetisk screenet for DRG-mutasjonen de sannsynligvis har, og positive individer vil bli overvåket ved digital rektalundersøkelse (DRE) og kontroll av Prostate Health Index (PHI). Pasienter med positiv DRE vil få en prostatabiopsi, de andre vil bli testet for PHI. Ved PHI>40 vil pasientene få en mpMRI, i henhold til EAU-retningslinjene, og en systematisk prostatabiopsi pluss en programvarefusjonsstyrt målbiopsi hvis mpMRI viste minst en PIRADS>2-lesjon. Ved PHI 20-40 vil pasientene gjennomgå mpMRI og fusjonsstyrt målbiopsi når PIRADS>2 pluss systematisk tilfeldig biopsi. Pasienter med negativ mpMRI (PIRADS<3) vil bli screenet med PHI/DRE årlig. Ved PHI<20 vil pasientene bli screenet med DRE/PHI årlig. Ved biopsi positiv for PCa vil pasientene bli konsultert for presisjonsterapi. Korrelasjon av patologiske data og klinisk utfall med molekylære egenskaper hos pasienter identifisert gjennom vår forsterkede screening og hos de utvalgt ved NGS-analyse (dvs. positive for en DRG-mutasjon). De sistnevnte vil bli fulgt opp som referanse for å forstå den kliniske forløpet av PCa med DRG-defekter.

1. Velg ut en kohort av «friske» menn med en DRG-mutasjon og inkluder dem i et målrettet screeningprogram for tidlig PCa-deteksjon.
2. Demonstrer at identifikasjon av høyrisikoindivider kan: i) oppdage uoppdagede PCa, ii) forbedre tidlig diagnostisering, iii) påvirke klinisk behandling (PARP-hemmere, immunterapi).
3. Bedre forstå de molekylære og kliniske egenskapene til PCa assosiert med DRG-defekter
   • Bestemme den klinisk signifikante prosentandelen av PCa i totale prostatiske neoplasi;
   • Overholdelse for å delta i den «forsterkede» screeningen (Beskrivende analyse);
   • Stratifisering i henhold til alder ved PCa-diagnose (Beskrivende analyse);
   • Korrelasjon med patologisk utfall hos pasienter som vil gjennomgå radikal prostatektomi (Beskrivende analyse + sammenlignende analyse: ANOVA):
   • Forekomst av biokjemisk tilbakefall (BCR) (Beskrivende analyse)
   • Korrelasjon av patologiske data og klinisk utfall (BCR) med molekylære egenskaper hos både pasienter identifisert gjennom vår forsterkede screening og de identifisert gjennom NGS-analyse (dvs. positive for en DRG-mutasjon) (Beskrivende analyse + KM-kurver for tilbakefallsfri overlevelse eller progresjon til metastasefri overlevelse)
   • Sammenligning av mutasjonsbyrden i DRG-mutasjon positive vs. DRG-mutasjon negative PCa (Beskrivende analyse).

Den ansvarlige forskeren vil sikre at denne studien gjennomføres i samsvar med enten Helsinkideklarasjonen (Tokyo, Venezia, Hong Kong og Somerset West-tilleggene) eller landets lover og forskrifter, avhengig av hva som gir størst beskyttelse for pasienten. Protokollen er skrevet, og studien vil bli gjennomført i henhold til ICH-retningslinjene for god klinisk praksis. Protokollen og dens vedlegg er underlagt gjennomgang og godkjenning av kompetent uavhengig etisk komité(er) («IEC»). Vi forventer at vår screeningstrategi vil øke raten av tidlig diagnostisering av aggressiv PCa hos høyrisikopasienter og vil gi nyttig informasjon for målrettet terapi.