ダウン症候群の人々におけるアルツハイマー病の予防または逆転のためのNAD増強

特定の目的／目標 主要目的 ダウン症候群（DS）の成人を対象に、MIB-626の複数用量漸増投与を28日間連続で毎日投与した場合の安全性と忍容性を、有害事象の構造化モニタリング、および血算・生化学検査、凝固プロファイル、心電図（ECG）を含む安全性検査の測定により評価する。

副次的目的

1. DSの成人を対象に、経口投与によるMIB-626の複数用量漸増投与の薬物動態（PK）を研究する。投与は1日500mgから開始し、用量を漸増させて最大用量である1日2回1000mg、またはそれより低い最大忍容用量まで増量する。PKパラメータ（Caverage 0-24時間、Cmax、Tmax、AUClast、AUC24時間、AUCinf、T1/2）は非パラメトリック法を用いて算出する。
2. MIB-626の薬力学（PD）を、血中NAD+濃度および血漿中NAD+代謝物（ニコチンアミド、1-メチルニコチンアミド、N-メチル-2-ピリドン-5-カルボキサミド［2-PY］、N-メチル-4-ピリドン-3-カルボキサミド［4-PY］、ニコチン酸、ニコチヌル酸）濃度の分析により特徴づける。尿中NAD+代謝物濃度も測定する。また、超高磁場7T磁気共鳴分光法（MRS）により測定された脳内NAD+量が、経口MIB-626投与により増加するか否かを研究者が判断する。

探索的目的 本試験は、MIB-626のアルツハイマー病（AD）画像診断や血漿バイオマーカー、神経心理学的アウトカムへの影響を評価するには、期間も規模も十分ではない。しかしながら、研究者は以下の臨床的に重要な探索的アウトカムを含めている：(1) 以前のMIB-626を用いたヒト試験で改善が認められ、罹病率および死亡率に独立して影響を及ぼす可能性のある血圧および脂質；(2) DSの人は身体的制限を経験することが多いため、筋力および身体機能（MIB-626はマウスにおいてミトコンドリア機能と走行距離を改善し、ヒトにおいて筋疲労性を改善する）。

本試験は、この有望な分子をより大規模な有効性試験へと段階的に進展させるために必要な、安全性、PK、PD、および標的メカニズムの関与に関する重要な情報を提供する。

標的関与の実証

1. PBMC中のNADおよびその代謝物濃度を測定し、PBMC中のNAD量を評価する。
2. 脳組織中のNAD濃度を7T MRSを用いて測定する。

研究デザインの概要 これは、DSの成人を対象としたMIB-626の安全性、忍容性、PKおよびPDを評価する、第1b相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、複数用量漸増投与試験である。18歳以上の約24名の参加者が登録される。参加者は最大3つの用量コホートに割り付けられ、MIB-626またはプラセボを28日間投与される。安全性、PKおよびPD評価は、治療期間および追跡期間を通じて実施される。

実施施設数：本試験は2つの試験施設で実施される。募集はマサチューセッツ総合病院のダウン症候群プログラムで行われ、試験はブリガム・アンド・ウィメンズ病院で実施される。

推定試験期間 各被験者の試験期間は最大約12週間と予想され、スクリーニング、4週間の介入期間、および試験薬投与後の28日間の介入後追跡訪問を含む。

対象集団：参加者（総数n=24）は、DSの確定診断を受け、医学的に安定した状態にある18歳以上の成人男性および女性である。

用量、投与頻度、介入期間：

MIB-626錠剤は500mgの用量強度で提供される。3つの用量レベルが検討される：1日1回500mg（1錠）；1日1回1000mg（500mg錠2錠）；または1日2回1000mg（500mg錠2錠を1回として1日2回）。

用量コホート設定の根拠：最大3つの用量コホート（各8名）が漸増順に順次検討される：1日1回500mg、1日1回1000mg、1日2回1000mg。各用量コホート内で、8名の被験者が3:1の比率で無作為化され、MIB-626（n=6）または対応するプラセボ（n=2）錠剤を28日間連続で毎日投与される。第1コホートは1日1回500mgのMIB-626またはプラセボを投与される；第2コホートは1日1回1000mgのMIB-626またはプラセボを投与される；第3コホートは1日2回1000mgのMIB-626またはプラセボを投与される。

これらの用量レベルの選択は、DSのない健康成人を対象とした以前の単回および複数用量漸増投与試験、および代謝疾患を有する中高年成人を対象とした試験の結果に基づいており、それらの試験では1日1回500mgから1日2回1000mgまでのMIB-626用量が安全で忍容性が高く、地域在住の健康成人において血中NAD+レベルを上昇させることが示されている。単回用量漸増試験では、単回500mgのMIB-626投与は血中NAD+レベルを有意に上昇させなかったが、他の試験では、1日250mgという低用量のMIB-626を4週間以上連日投与することで、血中またはPBMC中のNAD+濃度がベースラインを上回ることが示されている。ただし、1日500mg未満の用量でのNAD+レベルの上昇は、1日500mg以上の用量と比較して大幅に小さかった。

試験スキーマ：各用量コホートの8名の適格被験者は、隠蔽化ブロック無作為化により3:1の比率でMIB-626またはプラセボに無作為割り付けられる。用量漸増は順次行われる。

被験者選択 研究対象者および募集方法 参加者は、DSの確定診断を受けた18歳以上の地域在住成人である。

参加者募集：参加者はマサチューセッツ総合病院のダウン症候群プログラムおよびDSコミュニティへの働きかけを通じて募集される。募集活動には、地域の診療所、コミュニティ組織、患者登録簿との連携が含まれる。

参加者維持：参加者維持は、参加者および／または介護者との定期的なコミュニケーション、ならびに試験全体を通じた訪問リマインダー通知により支援される。研究スタッフは、参加期間中の質問や懸念に対応するため常時利用可能である。さらに、参加者は予約のリマインダーを受け取り、快適な診察、限られた待ち時間、調整された評価を受ける。

除外される薬剤および治療：介入期間中（最終研究訪問まで）は、以下の摂取が禁止される：

• 以下の薬剤は禁止：ナイアシンまたはNMNまたはニコチンアミドリボシドを含むサプリメント；天然食品以外の、いかなる形態のナイアシン、ニコチン酸、ニコチンアミドを含む製品
• 発熱または頭痛に対するアセトアミノフェンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬の時折の使用は許可される。
• 試験期間中（最終研究訪問まで）、マリファナ、コカイン、アンフェタミン、その他の違法薬物などの娯楽薬の使用は許可されない。

本試験は二重盲検であり、試験参加者およびアウトカム評価に関与する研究スタッフは介入割り付けを知らない。

IRB承認 IRBは、各参加地域の適用される州および連邦／地域の要件に従って構成されなければならない。NIHまたは指定者は、それぞれのIRBを構成する全メンバーの氏名および役職を記載した文書を要求する場合がある。IRBメンバーのいずれかが本試験に直接参加する場合、そのメンバーの投票棄権に関する書面による通知も取得しなければならない。プライバシーおよび利益相反の懸念から、施設が全メンバーの氏名および役職の提供を拒否する場合、代わりに連邦広範保証番号または保健社会福祉省によって割り当てられた同等の番号を提供すべきである。

PIまたは指定者は、プロトコルの審査および承認のためにそれぞれのIRBに提出する関連文書を提供する。本プロトコル、治験薬概要書、インフォームド・コンセント文書の写し、被験者募集資料および／または広告、ならびにすべての適用される法律および規制で要求されるその他の文書は、地元のIRBの承認を得るために提出されなければならない。プロトコルおよび被験者インフォームド・コンセントのIRBによる書面による承認は、試験開始前（すなわち、試験薬の出荷または試験固有のスクリーニング活動の前）に取得され、NIHに提出されなければならない。IRBの承認は、正確なプロトコルタイトル、番号、バージョン日付によって試験を特定し、審査された他の文書（例：インフォームド・コンセント文書）のバージョンを特定し、承認日を明記しなければならない。治験薬の製造業者は、PIが施設の規制文書の適切性を確認し、該当する場合には権限ある当局から試験開始の許可を受けた後、薬剤を出荷する／施設に通知する。施設が薬剤／通知を受領するまで、スクリーニングを含むプロトコル活動は実施されない。

施設は、それぞれのIRBによって規定されたすべての要件を遵守しなければならない。これには、プロトコル修正、インフォームド・コンセント文書の更新、被験者が閲覧することを目的とした募集資料、地域の安全性報告要件、それぞれのIRBによって指定された間隔での試験の継続的審査に関する報告および更新、および研究者の最終状況報告のIRBへの提出に関するIRBへの通知が含まれる場合がある。

試験薬および材料 剤形、製造、包装、表示：本プロトコルにおいて、試験薬とは、有効成分であるMIB-626またはプラセボのいずれかを指す。

試験薬：MIB-626はGMPグレードの微結晶性固体NMNを不活性な賦形剤（微結晶セルロースを含む）と混合し、1錠あたり500mgの用量強度で錠剤に圧縮したものである。これにより、1日1回1錠で1日500mg；1日1回500mg錠2錠で1000mg；1日2回500mg錠2錠で2000mgの投与が可能となる。

Metro International Biotech, LLCが有効薬および対応するプラセボ錠剤を提供する。

保管 出荷、受領、保管、調剤の手順、および温度逸脱時の取り扱い方法に関する指示は薬局マニュアルに記載されている：

試験薬は、各参加試験施設の試験薬サービス（IDS）内の適切な、アクセス制限された安全な場所に保管される。試験薬は薬局マニュアルに指定された条件下で保管され、調剤されるまで元の容器に入れたまま保持される。薬剤保管区域の温度ログは毎日維持される。

用量および投与計画：各用量コホートの被験者は、プラセボまたはMIB-626を3:1の比率で毎日経口投与されるよう無作為化される。第1コホートは1日500mgを投与され、用量漸増は順次的であり、事前に指定された用量漸増基準を満たすことに依存する。

グループ1 投与計画：1日500mg MIB-626またはプラセボ、錠剤数：500mg MIB-6261錠またはプラセボ1錠、頻度：1日1回 グループ2 投与計画：1000mg MIB-626またはプラセボ、錠剤数：500mg MIB-626錠2錠またはプラセボ2錠、頻度：1日1回 グループ3 投与計画：2000mg MIB-626またはプラセボ、錠剤数：500mg MIB-626錠2錠を1日2回またはプラセボ2錠を1日2回、頻度：1日2回 参加者は、研究薬を12時間間隔で服用するよう指示される。

全体的な用量漸増：中止基準 用量漸増は順次的であり、事前定義された中止基準が満たされない限り進行する。次の用量コホートへの登録は、その用量のすべての被験者に関する利用可能な安全性データのDSMBによる評価が、研究28日目までに次のコホートへの漸増を支持するまで開始されない。

用量漸増は、以下のいずれかが発生した場合、追加評価を待って中断される、または終了される：

DSMBが用量漸増を中断または終了すべきと勧告する。

1. 用量コホート内の2名以上の被験者が、国立がん研究所の有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン5.0によるグレード2以上の薬剤関連、治療 emergent有害事象を経験する（用量制限毒性［DLT］用量）。

本試験における最大忍容用量（MTD）は、コホート内の6名の被験者のうち1名以下が用量制限毒性（DLT）を経験する用量と定義される。コホート内の2名以上の被験者がDLTを経験するか用量漸増中止基準を満たす場合、MTDを超えたとみなされ、次の低い用量レベルがMTDと見なされる。

MPIは、DSMBとの議論の後、またはDSMBは、有害事象および／または検査値異常がより高い用量は忍容されない、または被験者の安全性を危険にさらすであろうことを示していると判断した場合、用量漸増の終了を勧告することがある。用量漸増終了のために考慮しなければならない要因には、各特定用量群におけるすべての観察された有害事象および／または検査値異常の頻度、重症度、臨床的意義、および可能性のある因果関係および予想される可逆性が含まれる。研究者および／またはDSMBが、利用可能なデータに基づいて、より高い用量レベルで被験者が最小限を超える毒性を経験する可能性があると考える場合、用量漸増は終了されることがある。用量漸増終了を支持する基準は、1つまたは複数の主要臓器系に対する一貫した影響を示唆する、より頻繁な軽度および／または中等度の有害事象および／または検査値異常の集積から、特定の臓器系に対するより頻度は低いがより重度の影響まで範囲がある。

用量制限毒性（DLT）の全体的な定義

1. 用量制限毒性は、特定の用量コホート内の2名以上の薬剤投与被験者において、以下のいずれかが発生した場合と定義される：NCI CTCAEバージョン5.0によるグレード2以上の血液学的または非血液学的毒性、または
2. 絶対QTc > 480ミリ秒、ベースラインからのQTc増加 > 30ミリ秒（ベースラインQTc < 480ミリ秒の場合）、または新規発症の重篤な心不整脈のいずれかの証拠。