NAD Augmentace k prevenci nebo zvrácení Alzheimerovy choroby u lidí s Downovým syndromem

Specifické cíle / Objektivy Primární cíl Stanovit bezpečnost a tolerovatelnost opakovaných vzestupných dávek přípravku MIB-626 podávaných denně po dobu 28 po sobě jdoucích dnů u dospělých s DS strukturovaným sledováním nežádoucích příhod a měřením bezpečnostních laboratorních testů včetně krevního obrazu a biochemie, koagulačního profilu a EKG.

Sekundární cíle

1. Studovat farmakokinetiku (PK) perorálních, opakovaných vzestupných dávek přípravku MIB-626 u dospělých s DS, počínaje denní dávkou 500 mg a zvyšováním dávky ve vzestupném pořadí až na maximální dávku 1000 mg dvakrát denně nebo na maximální tolerovanou dávku, pokud je nižší než 1000 mg dvakrát denně. PK parametry (Cprůměr 0-24 h, Cmax, Tmax, AUClast, AUC24hod, AUCinf a T1/2) budou vypočteny pomocí neparametrických metod.
2. Charakterizovat farmakodynamiku (PD) přípravku MIB-626 analýzou koncentrací NAD+ v krvi a koncentrací metabolitů NAD+ v plazmě (nikotinamid, 1-methylnikotinamid, N-methyl-2-pyridon-5-karboxamid [2-PY], N-methyl-4-pyridon-3-karboxamid [4-PY], nikotinová kyselina a nikotinurová kyselina). Také budou měřeny koncentrace metabolitů NAD+ v moči. Výzkumníci určí, zda perorální MIB-626 zvyšuje množství NAD+ v mozku, měřeno ultravysokopolovou 7T magnetickou rezonanční spektroskopií (MRS).

Explorační cíle Tato studie není dostatečně dlouhá ani rozsáhlá, aby mohla určit účinky přípravku MIB-626 na zobrazovací nebo plazmatické biomarkery Alzheimerovy choroby (AD) nebo neuropsychologické výsledky. Výzkumníci však zahrnuli některé klinicky významné explorační výsledky: (1) krevní tlak a lipidy, které se zlepšily v dřívějších studiích na lidech s MIB-626 a které mohou nezávisle ovlivňovat morbiditu a mortalitu; (2) svalový výkon a fyzickou funkci, protože lidé s DS často zažívají fyzická omezení a MIB-626 zlepšuje mitochondriální funkci a běžeckou vzdálenost u myší a zlepšuje svalovou únavu u lidí.

Studie poskytne důležité informace o bezpečnosti, PK, PD a zapojení cílových mechanismů, které jsou nezbytné pro vedení postupného postupu této slibné molekuly směrem k větším studiím účinnosti.

Prokázání zapojení cíle

1. Koncentrace NAD a jeho metabolitů v PBMC budou měřeny za účelem stanovení množství NAD v PBMC.
2. Tkáňové koncentrace NAD v mozku budou měřeny pomocí 7T MRS.

Obecný popis designu studie Jedná se o studii fáze 1b, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, s opakovanými vzestupnými dávkami, hodnotící bezpečnost, tolerovatelnost, PK a PD přípravku MIB-626 u dospělých s DS. Bude zařazeno přibližně 24 účastníků ve věku 18 let a starších. Účastníci budou přiřazeni až ke třem dávkovým kohortám a budou dostávat MIB-626 nebo placebo po dobu 28 dnů. Hodnocení bezpečnosti, PK a PD budou prováděna po celou dobu léčby a následného období.

Počet center: Studie bude provedena na dvou výzkumných pracovištích: nábor bude probíhat v programu Down Syndrome Program v Mass General Hospital a studie bude realizována v Brigham and Women's Hospital.

Odhadovaná délka studie Délka studie pro každého subjektu se předpokládá až přibližně 12 týdnů, což zahrnuje screening, 4 týdny intervence a 28denní následnou návštěvu po podání zkoumaného přípravku.

Populace subjektů: Účastníci (celkem n=24) budou dospělí muži a ženy, 18 let nebo starší, kteří mají potvrzenou diagnózu DS a jsou medicínsky stabilní.

Dávky, frekvence dávkování a doba trvání intervence:

Tablety MIB-626 budou poskytnuty v síle dávky 500 mg. Budou studovány tři dávkové hladiny: 500 mg (jedna tableta) jednou denně; 1000 mg (dvě tablety po 500 mg jednou denně) nebo 1000 mg (dvě tablety po 500 mg) dvakrát denně.

Odůvodnění dávkových kohort: Bude postupně studováno až tři dávkové kohorty po 8 účastnících ve vzestupném pořadí: 500 mg jednou denně, 1000 mg jednou denně a 1000 mg dvakrát denně. V každé dávkové kohortě bude 8 subjektů randomizováno v poměru 3:1, aby dostávali buď MIB-626 (n=6) nebo odpovídající placebo (n=2) denně po dobu 28 po sobě jdoucích dnů. První kohorta bude dostávat buď 500 mg MIB-626 nebo placebo jednou denně; druhá kohorta bude dostávat 1000 mg MIB-626 nebo placebo jednou denně; a třetí kohorta bude dostávat 1000 mg MIB-626 nebo placebo dvakrát denně.

Výběr těchto dávkových hladin byl informován výsledky předchozích studií s jednorázovými a opakovanými vzestupnými dávkami u zdravých dospělých bez DS, stejně jako studií u dospělých středního a vyššího věku s metabolickými poruchami, které prokázaly, že dávky MIB-626 od 500 mg jednou denně do 1000 mg dvakrát denně jsou bezpečné a dobře tolerované a zvyšují hladiny NAD+ v krvi u zdravých dospělých žijících v komunitě. Ačkoli ve studiích s jednorázovými vzestupnými dávkami jediná dávka 500 mg MIB-626 významně nezvyšovala hladiny NAD+ v krvi, jiné studie ukázaly, že denní podávání dávek MIB-626 tak nízkých jako 250 mg denně po dobu 4 nebo více týdnů zvyšovalo koncentraci NAD+ v krvi nebo PBMC nad výchozí hodnotu; zvýšení hladin NAD+ při dávkách nižších než 500 mg denně bylo podstatně menší než to spojené s dávkou 500 mg denně nebo vyššími dávkami.

Schéma studie: 8 způsobilých subjektů v každé dávkové kohortě bude randomizováno na MIB-626 nebo placebo pomocí skryté blokové randomizace v poměru 3:1. Zvyšování dávky bude sekvenční.

Výběr subjektů Studijní subjekty a metody náboru Účastníci budou dospělí žijící v komunitě, ve věku 18 let nebo starší, s potvrzenou diagnózou DS.

Nábor účastníků:. Účastníci budou náborováni v programu Down Syndrome Program of Massachusetts General Hospital a prostřednictvím oslovení komunity DS. Náborové úsilí bude zahrnovat zapojení místních klinik, komunitních organizací a registrů pacientů.

Udržení účastníků:

Udržení účastníků bude podporováno pravidelnou komunikací s účastníky a/nebo pečovateli a připomínkami návštěv po celou dobu studie. Studijní personál zůstane k dispozici pro řešení otázek nebo obav během účasti. Dále účastníci obdrží připomenutí schůzek, budou mít příjemné klinické návštěvy, omezenou dobu čekání a koordinovaná hodnocení.

Vyloučené léky a léčby:

Požití následujícího je zakázáno po dobu intervenčního období (až do poslední studijní návštěvy):

• Následující léky jsou zakázány: niacin nebo doplňky stravy obsahující NMN nebo nikotinamid ribosid; jakékoli produkty, které obsahují niacin, nikotinovou kyselinu, nikotinamid v jakékoli formě, kromě přirozených potravin
• Příležitostné užívání paracetamolu a nesteroidních protizánětlivých léků, jako je ibuprofen, na horečku nebo bolest hlavy je povoleno.
• Užívání rekreačních drog, jako je marihuana, kokain, amfetaminy nebo jiné pouliční drogy, není po dobu trvání studie povoleno (až do poslední studijní návštěvy).

Studie je dvojitě zaslepená v tom, že studijní účastníci a studijní personál zapojený do hodnocení výsledků nebudou vědět o přidělení intervence.

Schválení IRB IRB musí být ustanoven v souladu s platnými státními a federálními/místními požadavky každé zúčastněné oblasti. NIH nebo zmocněnec může vyžadovat dokumentaci obsahující všechna jména a tituly členů, kteří tvoří příslušný IRB. Pokud má kterýkoli člen IRB přímou účast na této studii, musí být také získáno písemné oznámení o jeho nebo jejím zdržení se hlasování. Pokud pracoviště není ochotno poskytnout jména a tituly všech členů z důvodu ochrany soukromí a střetu zájmů, mělo by místo toho poskytnout číslo Federal Wide Assurance nebo srovnatelné číslo přidělené Ministerstvem zdravotnictví a sociálních služeb.

Hlavní vyšetřovatel (PI) nebo zmocněnec předloží relevantní dokumenty k podání příslušnému IRB k přezkoumání a schválení protokolu. Tento protokol, Brožura vyšetřovatele, kopie formuláře informovaného souhlasu, materiály pro nábor subjektů a/nebo reklamy a další dokumenty vyžadované všemi platnými zákony a předpisy musí být předloženy místnímu IRB ke schválení. Písemné schválení protokolu a informovaného souhlasu subjektu IRB musí být získáno a předloženo NIH před zahájením studie (tj. před odesláním zkoumaného léku nebo specifické screeningové aktivity studie). Schválení IRB musí odkazovat na studii přesným názvem protokolu, číslem a datem verze; identifikovat verze dalších dokumentů (např. formuláře informovaného souhlasu), které byly přezkoumány; a uvádět datum schválení. Výrobce léku odešle lék/upozorní pracoviště, jakmile PI potvrdí přiměřenost regulační dokumentace pracoviště a pokud je to použitelné, PI obdrží povolení od příslušného orgánu k zahájení studie. Dokud pracoviště neobdrží lék/oznámení, nesmí docházet k žádným aktivitám protokolu, včetně screeningu.

Pracoviště musí dodržovat všechny požadavky stanovené jejich příslušným IRB. To může zahrnovat oznámení IRB o změnách protokolu, aktualizacích formuláře informovaného souhlasu, náborových materiálech určených k prohlížení subjekty, místních požadavcích na hlášení bezpečnosti, zprávách a aktualizacích týkajících se průběžného přezkoumávání studie v intervalech stanovených příslušným IRB a předložení závěrečné zprávy o stavu vyšetřovatele IRB.

Zkoumaný přípravek a materiály Léková forma, výroba, balení a označování: V tomto protokolu se zkoumaným přípravkem rozumí buď aktivní produkt, MIB-626, nebo placebo.

Zkoumaný přípravek: MIB-626 bude GMP mikrokrystalická pevná NMN smíchaná s inertními pomocnými látkami (včetně mikrokrystalické celulózy) a stlačená do tablet v síle dávky 500 mg na tabletu, což umožňuje podání 500 mg jednou denně pomocí jedné tablety užívané jednou denně; 1000 mg pomocí dvou tablet po 500 mg jednou denně; a 2000 mg pomocí dvou tablet po 500 mg dvakrát denně.

Metro International Biotech, LLC poskytne aktivní léčivo a odpovídající placebo tablety.

Skladování Postupy pro přepravu, příjem, skladování, výdej a pokyny, jak zacházet s teplotními odchylkami, jsou uvedeny v Lékárenské příručce:

Zkoumaný přípravek bude uchováván na vhodném, omezeně přístupném, bezpečném místě ve službě pro zkoumané léky (IDS) na každém z účastnících se výzkumných pracovišť. Zkoumaný přípravek bude skladován za podmínek uvedených v Lékárenské příručce a zůstane v původním obalu až do výdeje. Teplotní záznam oblasti skladování léků bude veden každý den.

Dávka a režim: Subjekty v každé dávkové kohortě budou randomizovány, aby dostávaly buď placebo nebo MIB-626 denně perorálně v poměru 3:1. První kohorta bude dostávat denní dávku 500 mg a zvyšování dávky bude sekvenční a podmíněné splněním předem stanovených kritérií pro zvýšení dávky.

Skupina 1 Dávkový režim: 500 mg MIB-626 nebo placebo denně, Počet tablet: Jedna tableta MIB-626 500 mg nebo jedna placebo tableta, Frekvence: Jednou denně Skupina 2 Dávkový režim: 1000 mg MIB-626 nebo placebo, Počet tablet: Dvě tablety MIB-626 500 mg nebo dvě placebo tablety, Frekvence: Jednou denně Skupina 3 Dávkový režim: 2000 mg MIB-626 nebo placebo, Počet tablet: Dvě tablety MIB-626 500 mg nebo dvě placebo tablety dvakrát denně, Frekvence: Dvakrát denně Účastníci budou instruováni, aby užívali studijní léčivo v 12hodinových intervalech.

Celkové zvyšování dávky: Pravidla zastavení Zvyšování dávky bude sekvenční a bude pokračovat, dokud nebudou splněna žádná předem definovaná kritéria zastavení. Nábor do další dávkové kohorty nezačne, dokud vyhodnocení DSMB všech dostupných bezpečnostních údajů o všech subjektech na této dávce do 28. dne studie nepodpoří přechod na další kohortu.

Zvyšování dávky bude pozastaveno čekáním na další vyhodnocení nebo ukončeno, pokud nastane některá z následujících situací:

DSMB doporučí, aby zvyšování dávky mělo být pozastaveno nebo ukončeno.

1. Dva nebo více subjektů v dávkové kohortě zažije lékově související, léčbou vyvolanou nežádoucí příhodu stupně 2 nebo vyššího podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 Národního onkologického institutu (Dávka omezující toxicita [DLT]).

Maximální tolerovaná dávka (MTD) pro tuto studii je definována jako dávka, při které ne více než 1 z 6 subjektů v kohortě zažije dávku omezující toxicitu (DLT). Pokud 2 nebo více subjektů v kohortě zažije DLT nebo splní pravidla zastavení zvyšování dávky, MTD bude překročena a nižší dávková hladina bude považována za MTD.

Hlavní vyšetřovatelé (MPI) po diskusi s DSMB nebo DSMB mohou doporučit ukončení zvyšování dávky, pokud se domnívají, že nežádoucí příhody a/nebo laboratorní abnormality naznačují, že vyšší dávky by nebyly tolerovány nebo by ohrozily bezpečnost subjektů. Faktory, které je třeba zvážit pro ukončení zvyšování dávky, zahrnují četnost, závažnost, klinický význam a možnou příčinnou souvislost a očekávanou reverzibilitu všech pozorovaných nežádoucích příhod a/nebo laboratorních abnormalit pro každou konkrétní dávkovou skupinu. Pokud vyšetřovatel a/nebo DSMB na základě dostupných údajů věří, že subjekty na vyšší dávkové hladině by mohly potenciálně zažít větší než minimální toxicitu, může být zvyšování dávky ukončeno. Kritéria podporující ukončení zvyšování dávky se mohou pohybovat od souhrnu častějších mírných a/nebo středně závažných nežádoucích příhod a/nebo laboratorních abnormalit, které naznačují konzistentní účinky na jakýkoli jeden nebo více hlavních orgánových systémů, až po méně časté, ale závažnější účinky na specifický orgánový systém.

Celková definice dávky omezující toxicity (DLT)

1. Dávka omezující toxicita je definována jako výskyt kteréhokoli z následujících u 2 nebo více léčených subjektů v rámci dané dávkové kohorty: Jakákoli hematologická nebo nehematologická toxicita stupně 2 nebo vyššího podle NCI CTCAE verze 5.0, nebo
2. Jakýkoli absolutní QTc > 480 msec, jakékoli zvýšení QTc > 30 msec od výchozí hodnoty < 480 msec nebo jakýkoli důkaz nového nástupu závažné srdeční arytmie.