NAD-täydennys Alzheimerin taudin estämiseksi tai kumoamiseksi Downin syndroomaa sairastavilla henkilöillä

Tutkimuksen erityiset tavoitteet / päämäärät Pääasiallinen tavoite Määrittää MIB-626:n monen nousevan annoksen turvallisuus ja siedettävyys, kun sitä annetaan päivittäin 28 peräkkäisenä päivänä aikuisilla, joilla on Downin oireyhtymä, valvomalla haittatapahtumia rakenteellisesti ja mittaamalla turvallisuuslaboratoriotestejä, mukaan lukien veren kuvio ja kemiakokeet, hyytymisprofiili ja EKG.

Sekundaariset tavoitteet

1. Tutkia MIB-626:n suun kautta annettavan monen nousevan annoksen farmakokinetiikkaa (PK) aikuisilla, joilla on Downin oireyhtymä, aloittaen 500 mg päivittäisestä annoksesta ja nostamalla annosta nousevassa järjestyksessä enimmäisannokseen 1000 mg kahdesti päivässä tai maksimiin siedettyyn annokseen, jos se on pienempi kuin 1000 mg kahdesti päivässä. PK-parametrit (Caverage 0-24 h, Cmax, Tmax, AUClast, AUC24h, AUCinf ja T1/2) lasketaan käyttäen ei-parametrisia menetelmiä.
2. Karakterisoida MIB-626:n farmakodynamiikkaa (PD) analysoimalla NAD+:n pitoisuuksia veressä ja NAD+-metaboliittien (nikotiiniamidi, 1-metyylinikotiiniamidi, N-metyyli-2-pyridoni-5-karboksamidi [2-PY], N-metyyli-4-pyridoni-3-karboksamidi [4-PY], nikotiinihappo ja nikotiinihappouridi) pitoisuuksia plasmassa. NAD+-metaboliittien pitoisuuksia mitataan myös virtsassa. Tutkijat määrittävät, lisääkö suun kautta annettu MIB-626 NAD+:n määrää aivoissa, mitattuna ultra-korkeakenttäisellä 7T-magneettispektroskopialla (MRS).

Eksploratiiviset tavoitteet Tämä koe ei ole riittävän pitkä eikä riittävän suuri määrittämään MIB-626:n vaikutuksia Alzheimerin taudin (AD) kuvantamiseen tai plasman biomarkkereihin tai neuropsykologisiin lopputulemiin. Kuitenkin tutkijat ovat sisällyttäneet joitakin kliinisesti tärkeitä eksploratiivisia lopputulemia: (1) verenpaine ja lipidiarvot, jotka parantuivat aikaisemmissa MIB-626:n ihmistutkimuksissa ja jotka voivat itsenäisesti vaikuttaa sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen; (2) lihasten suorituskyky ja fyysinen toimintakyky, koska Downin oireyhtymästä kärsivillä ihmisillä on usein fyysisiä rajoitteita, ja MIB-626 parantaa mitokondrioiden toimintaa ja juoksumatkaa hiirillä sekä parantaa lihasten väsymisalttiutta ihmisillä.

Tutkimus tarjoaa tärkeää tietoa turvallisuudesta, PK:sta, PD:stä ja kohdemekanismien aktivoitumisesta, joka on välttämätöntä ohjatakseen tämän lupaavan molekyylin vaiheittaista etenemistä kohti suurempia tehokkuustutkimuksia.

Kohdemekanismien aktivoitumisen osoittaminen

1. NAD:n ja sen metaboliittien pitoisuuksia PBMC-soluissa mitataan määrittämään NAD:n määrä PBMC-soluissa.
2. NAD:n kudospitoisuutta aivoissa mitataan käyttäen 7T MRS:ää.

Tutkimussuunnitelman yleinen kuvaus Tämä on vaiheen 1b satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monen nousevan annoksen tutkimus, jossa arvioidaan MIB-626:n turvallisuutta, siedettävyyttä, PK:ta ja PD:tä aikuisilla, joilla on Downin oireyhtymä. Arviolta 24 osallistujaa, ikää 18 vuotta ja yli, rekrytoidaan. Osallistujat jaetaan jopa kolmeen annosryhmään ja he saavat MIB-626:a tai lumelääkettä 28 päivän ajan. Turvallisuus-, PK- ja PD-arviointeja suoritetaan koko hoidon ja seuranta-aikojen ajan.

Keskuksien määrä: Tutkimus suoritetaan kahdessa koealueella: rekrytointi tapahtuu Massachusetts General Hospitalin Downin oireyhtymäohjelmassa, ja tutkimus toteutetaan Brigham and Women's Hospitalissa.

Arvioitu tutkimuskesto Jokaisen kohteen tutkimuskesto on arvioitu olevan enintään noin 12 viikkoa, joka sisältää seulonnan, 4 viikkoa interventiota ja 28 päivän interventiojälkeisen seurantakäynnin tutkittavan tuotteen antamisen jälkeen.

Koehenkilöpopulaatio: Osallistujat (yhteensä n=24) ovat aikuisia miehiä ja naisia, 18-vuotiaita tai vanhempia, joilla on vahvistettu Downin oireyhtymän diagnoosi ja jotka ovat lääketieteellisesti vakaita.

Annokset, annostelutiheys ja interventiokesto:

MIB-626-tabletteja toimitetaan 500 mg:n annosvahvuudella. Kolmea annostasoja tutkitaan: 500 mg (yksi tabletti) kerran päivässä; 1000 mg (kaksi 500 mg:n tablettia kerran päivässä) tai 1000 mg (kaksi 500 mg:n tablettia) kahdesti päivässä.

Perustelut annosryhmille: Jopa kolmea 8 osallistujan annosryhmää tutkitaan peräkkäin nousevassa järjestyksessä: 500 mg kerran päivässä, 1000 mg kerran päivässä ja 1000 mg kahdesti päivässä. Jokaisessa annosryhmässä 8 koehenkilöä satunnaistetaan 3:1-suhteella saamaan joko MIB-626 (n=6) tai vastaava lumetabletti (n=2) päivittäin 28 peräkkäisenä päivänä. Ensimmäinen ryhmä saa joko 500 mg MIB-626:a tai lumelääkettä kerran päivässä; toinen ryhmä saa 1000 mg MIB-626:a tai lumelääkettä kerran päivässä; ja kolmas ryhmä saa 1000 mg MIB-626:a tai lumelääkettä kahdesti päivässä.

Näiden annostasojen valinta perustui aiempiin yksittäisen ja monen nousevan annoksen tutkimuksiin terveillä aikuisilla ilman Downin oireyhtymää, sekä tutkimuksiin keski-ikäisillä ja vanhemmilla aikuisilla, joilla on metabolisia häiriöitä, jotka osoittivat, että MIB-626-annokset 500 mg kerran päivässä - 1000 mg kahdesti päivässä ovat turvallisia ja hyvin siedettyjä, ja ne nostavat veren NAD+:n tasoja yhteisössä asuvilla terveillä aikuisilla. Vaikka yksittäisen nousevan annoksen tutkimuksissa yksittäinen 500 mg MIB-626-annos ei nostanut merkittävästi veren NAD+:n tasoja, muut tutkimukset ovat osoittaneet, että päivittäinen MIB-626-annosten antaminen jopa 250 mg päivässä peräkkäin 4 viikon tai pidemmän ajan nosti veren tai PBMC-solujen NAD+-pitoisuuden alkuarvon yläpuolelle; NAD+:n tasojen nousu annoksilla alle 500 mg päivässä oli huomattavasti pienempi kuin 500 mg päivässä tai suuremmilla annoksilla liitetty nousu.

Tutkimusskeema: Jokaisen annosryhmän 8 kelvollista koehenkilöä satunnaistetaan MIB-626:een tai lumelääkkeeseen käyttäen piilotettua lohkosatunnaistusta 3:1-suhteella. Annoksen nosto on peräkkäistä.

Koehenkilöiden valinta Tutkimuksen koehenkilöt ja rekrytointimenetelmät Osallistujat ovat yhteisössä asuvia aikuisia, 18-vuotiaita tai vanhempia, joilla on vahvistettu Downin oireyhtymän diagnoosi.

Osallistujien rekrytointi:. Osallistujat rekrytoidaan Massachusetts General Hospitalin Downin oireyhtymäohjelmassa ja Downin oireyhtymäyhteisön kautta. Rekrytointitoimet sisältävät yhteistyön paikallisten klinikoiden, yhteisöjärjestöjen ja potilasrekisterien kanssa.

Osallistujien säilyttäminen:

Osallistujien säilyttämistä tuetaan säännöllisen kommunikoinnin avulla osallistujien ja/tai huoltajien kanssa, ja muistutusvierailuilmoituksilla koko tutkimuksen ajan. Tutkimuksen henkilökunta on saatavilla vastaamaan kysymyksiin tai huolenaiheisiin osallistumisen aikana. Lisäksi osallistujat saavat muistutuksia ajanvarauksista, heillä on miellyttäviä klinikkakäyntejä, rajoitettu odotusaika ja koordinoituja arviointeja.

Kielletyt lääkkeet ja hoidot:

Seuraavien nauttiminen on kielletty koko interventiojakson ajan (viimeiseen tutkimuskäyntiin asti):

• Seuraavat lääkkeet ovat kielletyt: niasiini tai NMN:ää tai nikotiiniamidiribosidia sisältävät ravintolisät; mitkä tahansa tuotteet, jotka sisältävät niasiinia, nikotiinihappoa, nikotiiniamidia missä tahansa muodossa, paitsi luonnolliset ruoat
• Säännöllinen parasetamolin ja ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, kuten ibuprofeenin, käyttö kuumeeseen tai päänsärkyyn on sallittu.
• Virkistyskäyttöisten huumeiden, kuten marihuanan, kokaiinin, amfetamiinien tai muiden katuhuumausaineiden, käyttö ei ole sallittua koko tutkimuksen ajan (viimeiseen tutkimuskäyntiin asti).

Tutkimus on kaksoissokkoutettu siten, että tutkimukseen osallistuvat koehenkilöt ja tutkimuksen henkilökunta, joka osallistuu lopputulema-arviointeihin, eivät tiedä interventiojaksoa.

IRB-hyväksyntä IRB:n on oltava muodostettu kunkin osallistuvan alueen sovellettavien valtion ja liittovaltion/paikallisten vaatimusten mukaisesti. NIH tai sen valtuuttama taho voi vaatia dokumentaatiota, jossa on kaikkien vastaavan IRB:n jäsenten nimet ja arvonimet. Jos jollakin IRB:n jäsenellä on suora osallistuminen tähän tutkimukseen, on myös saatava kirjallinen ilmoitus hänen pidättäytymisestään äänestyksestä. Jos koealue ei halua antaa kaikkien jäsenten nimiä ja arvonimiä yksityisyyden ja eturistiriitojen huolien vuoksi, sen pitäisi sen sijaan antaa Federal Wide Assurance -numero tai vastaava numero, jonka Department of Health and Human Services on antanut.

PI tai sen valtuuttama taho toimittaa asiaankuuluvat asiakirjat lähetettäväksi vastaavalle IRB:lle protokollan tarkistusta ja hyväksyntää varten. Tämä protokolla, tutkijan esite, tiedonsaantilomakkeen kopio sekä koehenkilöiden rekrytointimateriaalit ja/tai mainokset ja muut kaikkien sovellettavien lakien ja säädösten vaatimat asiakirjat on toimitettava paikalliselle IRB:lle hyväksyttäväksi. IRB:n kirjallinen hyväksyntä protokollalle ja koehenkilöiden tiedonsaantilomakkeelle on saatava ja toimitettava NIH:lle ennen tutkimuksen aloittamista (eli ennen tutkittavan lääkkeen toimittamista tai tutkimukseen liittyvää seulontatoimintaa). IRB-hyväksynnän on viitattu tutkimukseen tarkalla protokollan nimellä, numerolla ja version päivämäärällä; tunnistettava muiden asiakirjojen (esim. tiedonsaantilomakkeen) versiot, joita on tarkistettu; ja ilmoitettava hyväksymispäivämäärä. Lääkkeen valmistaja toimittaa lääkkeen/ilmoittaa koealueelle, kun PI on vahvistanut koealueen sääntelydokumentaation riittävyyden ja, kun sovellettavaa, PI on saanut pätevältä viranomaiselta luvan aloittaa koe. Kunnes koealue saa lääkkeen/ilmoituksen, mitkään protokollatoiminnot, mukaan lukien seulonta, eivät voi tapahtua.

Koealueen on noudatettava kaikkia heidän vastaavan IRB:n asettamia vaatimuksia. Tämä voi sisältää ilmoituksen IRB:lle protokollamuutoksista, tiedonsaantilomakkeen päivityksistä, koehenkilöiden nähtäväksi tarkoitetuista rekrytointimateriaaleista, paikallisista turvallisuusraportointivaatimuksista, raporteista ja päivityksistä tutkimuksen meneillään olevasta tarkistuksesta IRB:n määrittäminä väliajoin, sekä tutkijan lopullisen tilanneraportin toimittamisen IRB:lle.

Tutkittava tuote ja materiaalit Annosmuoto, valmistus, pakkaus ja merkintä: Tässä protokollassa tutkittava tuote viittaa joko aktiiviseen tuotteeseen, MIB-626:een tai lumelääkkeeseen.

Tutkittava tuote: MIB-626 on GMP-luokan mikrokiteinen kiinteä NMN sekoitettuna inertteihin apuaineisiin (mukaan lukien mikrokiteinen selluloosa) ja puristettuna tableteiksi 500 mg:n annosvahvuudella per tabletti, mahdollistaen 500 mg:n annostamisen kerran päivässä yhdellä tabletilla otettuna kerran päivässä; 1000 mg:n kahdella 500 mg:n tabletilla kerran päivässä; ja 2000 mg:n kahdella 500 mg:n tabletilla kahdesti päivässä.

Metro International Biotech, LLC toimittaa aktiivisen lääkkeen ja vastaavat lumetabletit.

Varastointi Menettelyt lähetykseen, vastaanottoon, varastointiin, jakeluun ja ohjeet lämpötilapoikkeamien käsittelyyn on annettu Farmasian käsikirjassa:

Tutkittava tuote säilytetään sopivassa, rajoitetusti saatavilla olevassa, turvallisessa paikassa kunkin osallistuvan koealueen tutkittavan lääkkeen palvelussa (IDS). Tutkittava tuote säilytetään Farmasian käsikirjassa määritellyissä olosuhteissa ja pysyy alkuperäisessä pakkauksessa, kunnes se jaetaan. Lääkkeen varastoalueen lämpötilalokia ylläpidetään päivittäin.

Annos ja annostelutapa: Kunkin annosryhmän koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko lumelääkettä tai MIB-626:a päivittäin suun kautta 3:1-suhteella. Ensimmäinen ryhmä saa 500 mg:n annoksen päivittäin ja annoksen nosto on peräkkäistä ja riippuu ennalta määriteltyjen annoksen nostokriteerien täyttymisestä.

Ryhmä 1 Annostelutapa: 500 mg MIB-626:a tai lumelääkettä päivittäin, Tablettien määrä: Yksi 500 mg MIB-626-tabletti tai yksi lumetabletti, Tiheys: Kerran päivässä Ryhmä 2 Annostelutapa: 1000 mg MIB-626:a tai lumelääkettä, Tablettien määrä: Kaksi 500 mg MIB-626-tablettia tai kaksi lumetablettia, Tiheys: Kerran päivässä Ryhmä 3 Annostelutapa: 2000 mg MIB-626:a tai lumelääkettä, Tablettien määrä: Kaksi 500 mg MIB-626-tablettia tai kaksi lumetablettia kahdesti päivässä, Tiheys: Kahdesti päivässä Osallistujille annetaan ohje ottaa tutkimuslääke 12 tunnin välein.

Yleinen annoksen nosto: Keskeytyssäännöt Annoksen nosto on peräkkäistä ja etenee niin kauan kuin ennalta määriteltyjä keskeytyskriteerejä ei täyty. Rekrytointi seuraavaan annosryhmään ei ala ennen kuin DSMB:n arvio kaikista saatavilla olevista turvallisuustiedoista kaikista kyseisen annoksen koehenkilöistä tutkimuksen 28. päivään asti tukee siirtymistä seuraavaan ryhmään.

Annoksen nosto keskeytetään odottamaan lisäarviointia tai lopetetaan, jos jokin seuraavista tapahtuu:

DSMB suosittaa, että annoksen nosto tulisi keskeyttää tai lopettaa.

1. Kaksi tai useampi koehenkilöä annosryhmässä kokee lääkkeeseen liittyvän, hoidon aikana ilmaantuvan haittatapahtuman, joka on luokkaa 2 tai korkeampi kansallisen syöpäinstituutin yhteisten termien kriteerien mukaan haittatapahtumille (CTCAE) versio 5.0 (Annoksen rajoittava toksisuus [DLT] Annos).

Maksimi siedetty annos (MTD) tässä tutkimuksessa määritellään sellaiseksi annokseksi, jossa enintään 1 6:sta koehenkilöstä ryhmässä kokee annoksen rajoittavan toksisuuden (DLT). Jos 2 tai useampi koehenkilö ryhmässä kokee DLT:n tai täyttää annoksen noston keskeytyssäännöt, MTD on ylitetty ja seuraavaa alempaa annostasoa pidetään MTD:nä.

MPI:t, DSMB:n kanssa keskusteltuaan, tai DSMB voi suositella annoksen noston lopettamista, jos he uskovat, että haittatapahtumat ja/tai laboratorioepänormaalit osoittavat, että korkeampia annoksia ei siedetä tai ne vaarantaisivat koehenkilöiden turvallisuuden. Tekijät, jotka on otettava huomioon annoksen noston lopettamisessa, sisältävät kaikkien havaittujen haittatapahtumien ja/tai laboratorioepänormaalien taajuuden, vakavuuden, kliinisen merkityksen ja mahdollisen kausaliteetin ja odotetun palautuvuuden jokaiselle tietylle annosryhmälle. Jos tutkija ja/tai DSMB uskovat saatavilla olevien tietojen perusteella, että koehenkilöt voisivat kokea suuremman kuin minimaalisen toksisuuden korkeammalla annostasolla, annoksen nosto voidaan lopettaa. Annoksen noston lopettamista tukevat kriteerit voivat vaihdella useampien lievien ja/tai kohtalaisten haittatapahtumien ja/tai laboratorioepänormaalien yhdistelmästä, jotka viittaavat johdonmukaisiin vaikutuksiin mihin tahansa yhteen tai useaan pääelimeen, harvinaisempiin, mutta vakavampiin vaikutuksiin tiettyyn elimistöön.

Yleinen määritelmä annoksen rajoittavalle toksisuudelle (DLT)

1. Annoksen rajoittava toksisuus määritellään seuraavan esiintymiseksi 2:ssa tai useammassa lääkkeellä hoidetussa koehenkilössä tietyssä annosryhmässä: Mikä tahansa luokkaa 2 tai korkeampi hematologinen tai ei-hematologinen toksisuus NCI CTCAE version 5.0 mukaan, tai
2. Mikä tahansa absoluuttinen QTc > 480 msek, mikä tahansa QTc:n nousu > 30 msek alkuarvosta < 480 msek tai mikä tahansa todiste uuden vakavan sydämen rytmihäiriön puhkeamisesta.