NAD-forbedring for å forebygge eller reversere Alzheimers sykdom hos personer med Downs syndrom

Spesifikke mål / Målsetninger Primært mål Å fastslå sikkerheten og toleransen for flere stigende doser av MIB-626 administrert daglig i 28 påfølgende dager hos voksne med DS ved strukturert overvåking av bivirkninger og måling av sikkerhetslaboratorietester inkludert blodtellinger og kjemi, koagulasjonsprofil og EKG.

Sekundære mål

1. Å studere PK for orale, flere stigende doser av MIB-626 hos voksne med DS, startende med 500 mg daglig dose og økende dosen i stigende rekkefølge til maksimaldosen på 1000 mg to ganger daglig eller en maksimal tolerert dose hvis den er lavere enn 1000 mg to ganger daglig. PK-parametere (Cgjennomsnitt 0-24 t, Cmaks, Tmaks, AUCsiste, AUC24t, AUCinf og T1/2) vil bli beregnet ved bruk av ikke-parametriske metoder.
2. Å karakterisere farmakodynamikken (PD) til MIB-626 ved å analysere blodkonsentrasjonene av NAD+ og plasmakonsentrasjonene av NAD+-metabolitter (nikotinamid, 1-metylnikotinamid, N-Metyl-2-pyridon-5-karboksamid [2-PY], N-Metyl-4-pyridon-3-karboksamid [4-PY], nikotinsyre og nikotinursyre). Konsentrasjonene i urin av NAD+-metabolitter vil også bli målt. Forskerne vil avgjøre om oral MIB-626 øker mengden av NAD+ i hjernen, målt ved ultrahøyfelt 7T magnetresonansspektroskopi (MRS).

Utforskende mål Denne studien er verken lang nok eller stor nok til å fastslå effektene av MIB-626 på Alzheimers sykdom (AD) bilde- eller plasmabiomarkører, eller nevropsykologiske utfall. Imidlertid har forskerne inkludert noen klinisk viktige utforskende utfall: (1) blodtrykk og lipider som ble forbedret i tidligere humane studier med MIB-626, og som uavhengig kan påvirke morbiditet og mortalitet; (2) muskelprestasjon og fysisk funksjon fordi personer med DS ofte opplever fysiske begrensninger, og MIB-626 forbedrer mitokondriefunksjon og løpsavstand hos mus, og forbedrer muskelutmattbarhet hos mennesker.

Studien vil gi viktig informasjon om sikkerhet, PK, PD og engasjement av mål-mekanismer som er nødvendig for å veilede den trinnvise fremdriften av dette lovende molekylet mot større effektivitetsstudier.

Demonstrasjon av målengasjement

1. Konsentrasjonene av NAD og dets metabolitter i PBMC vil bli målt for å fastslå mengden av NAD i PBMC.
2. Vevskonsentrasjonene av NAD i hjernen vil bli målt ved bruk av 7T MRS.

Generell beskrivelse av studiedesign Dette er en fase 1b, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multippel stigende dose-studie som evaluerer sikkerhet, toleranse, PK og PD for MIB-626 hos voksne med DS. Omtrent 24 deltakere i alderen 18 år og eldre vil bli inkludert. Deltakere vil bli tildelt opptil tre dosekohorter og vil motta MIB-626 eller placebo i 28 dager. Sikkerhets-, PK- og PD-vurderinger vil bli utført gjennom behandlings- og oppfølgingsperioder.

Antall sentre: Studien vil bli gjennomført på to prøvesteder: rekruttering vil finne sted ved Down Syndrome Program ved Mass General Hospital, og studien vil bli implementert ved Brigham and Women's Hospital.

Estimert studieduration Studiedurationen for hvert subjekt forventes å være opptil omtrent 12 uker, som inkluderer screening, 4 uker med intervensjon og 28-dagers post-intervensjon oppfølgingsbesøk etter administrering av undersøkelsesproduktet.

Subjektpopulasjon: Deltakerne (totalt n=24) vil være voksne menn og kvinner, 18 år eller eldre, som har bekreftet diagnose med DS og er medisinsk stabile.

Doser, dosefrekvens og intervensjonsvarighet:

MIB-626-tabletter vil bli levert i dosestyrke 500 mg. Tre dosisnivåer vil bli studert: 500 mg (én tablett) en gang daglig; 1000 mg (to 500 mg tabletter en gang daglig), eller 1000 mg (to 500 mg tabletter) to ganger daglig.

Begrunnelse for dosekohortene: Opptil tre dosekohorter på 8 deltakere hver vil bli studert suksessivt i stigende rekkefølge: 500 mg en gang daglig, 1000 mg en gang daglig og 1000 mg to ganger daglig. Innen hver dosekohort vil 8 subjekter bli randomisert i et 3:1-forhold til å motta enten MIB-626 (n=6) eller matchende placebo (n=2) tabletter daglig i 28 påfølgende dager. Den første kohorten vil motta enten 500 mg MIB-626 eller placebo en gang daglig; den andre kohorten vil motta 1000 mg MIB-626 eller placebo en gang daglig; og den tredje kohorten vil motta 1000 mg MIB-626 eller placebo to ganger daglig.

Valget av disse dosisnivåene ble informert av resultatene fra tidligere enkle og multippel stigende dose-studier hos friske voksne uten DS, samt studier hos middelaldrende og eldre voksne med metabolske lidelser som viste at MIB-626-doser fra 500 mg en gang daglig til 1000 mg to ganger daglig er trygge og godt tolerert, og øker blod-NAD+-nivåer hos hjemmeboende friske voksne. Selv om i enkle stigende dose-studier, en enkelt 500 mg MIB-626-dose ikke signifikant økte blod-NAD+-nivåer, har andre studier vist at daglig administrering av MIB-626-doser så lave som 250 mg daglig påfølgende i 4 eller flere uker økte blod- eller PBMC-NAD+-konsentrasjon over utgangsnivå; økningen i NAD+-nivåer ved doser mindre enn 500 mg daglig var betydelig mindre enn den assosiert med 500 mg daglig eller høyere doser.

Studieskjema: De 8 kvalifiserte subjektene i hver dosekohort vil bli randomisert til MIB-626 eller placebo ved bruk av skjult blokkerandomisering i et 3:1-forhold. Doseeskaleringen vil være sekvensiell.

Subjektutvalg Studiedeltakere og rekrutteringsmetoder Deltakerne vil være hjemmeboende voksne, 18 år eller eldre, med en bekreftet diagnose med DS.

Deltakerrekruttering:. Deltakere vil bli rekruttert ved Down Syndrome Program ved Massachusetts General Hospital og gjennom oppsøkende arbeid i DS-samfunnet. Rekrutteringsinnsats vil inkludere engasjement med lokale klinikker, samfunnsorganisasjoner og pasientregistre.

Deltakerbeholdelse:

Deltakerbeholdelse vil bli støttet gjennom regelmessig kommunikasjon med deltakere og/eller omsorgspersoner, og påminnelser om besøk gjennom hele studien. Studiepersonell vil forbli tilgjengelig for å håndtere spørsmål eller bekymringer under deltakelse. Videre vil deltakerne motta påminnelser om avtaler, ha hyggelige klinikkbesøk, begrenset ventetid og koordinerte vurderinger.

Ekskluderte medikamenter og behandlinger:

Inntak av følgende er forbudt i løpet av intervensjonsperioden (gjennom det siste studiebesøket):

• Følgende medikamenter er forbudt: niacin eller kosttilskudd som inneholder NMN eller nikotinamid ribosid; alle produkter som inneholder niacin, nikotinsyre, nikotinamid i noen form, bortsett fra naturlige matvarer
• Av og til bruk av paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, som ibuprofen, for feber eller hodepine er tillatt.
• Bruk av rekreasjonsdoping som marihuana, kokain, amfetaminer eller andre gatepreparater er ikke tillatt i løpet av studien (gjennom det siste studiebesøket).

Studien er dobbeltblind ved at studiedeltakerne og studiepersonellet involvert i utfallsvurderinger vil være uvitende om intervensjonstildelingen.

REK-godkjenning REK må være konstituert i henhold til gjeldende statlige og føderale/lokale krav i hver deltakende region. NIH eller fullmektig kan kreve dokumentasjon som viser alle navn og titler til medlemmer som utgjør den respektive REK. Hvis noen medlem av REK har direkte deltakelse i denne studien, må skriftlig melding om hans eller hennes avholdenhet fra å stemme også innhentes. Hvis stedet ikke er villig til å oppgi navn og titler på alle medlemmer på grunn av personvern og interessekonflikter, bør det i stedet oppgi et Federal Wide Assurance-nummer eller tilsvarende nummer tildelt av Department of Health and Human Services.

PI eller fullmektig vil levere relevante dokumenter for innlevering til den respektive REK for protokollens gjennomgang og godkjenning. Denne protokollen, forskerens brosjyre, en kopi av informert samtykkeskjema, og deltakerrekrutteringsmaterialer og/eller annonser og andre dokumenter som kreves av alle gjeldende lover og forskrifter, må sendes til den lokale REK for godkjenning. REKs skriftlige godkjenning av protokollen og subjektets informerte samtykke må innhentes og sendes til NIH før studiestart (dvs. før forsendelse av undersøkelseslegemidlet eller studie-spesifikk screeningsaktivitet). REK-godkjenningen må referere til studien med nøyaktig protokolltittel, nummer og versjonsdato; identifisere versjoner av andre dokumenter (f.eks. informert samtykkeskjema) gjennomgått; og angi godkjennelsesdatoen. Legemiddelets produsent vil sende legemiddel/varsle sted når PI har bekreftet tilstrekkeligheten av stedets regulatorisk dokumentasjon og, når aktuelt, PI har mottatt tillatelse fra kompetent myndighet til å starte forsøket. Inntil stedet mottar legemiddel/varsel kan ingen protokollaktiviteter, inkludert screening, finne sted.

Stedet må følge alle krav fastsatt av deres respektive REK. Dette kan inkludere varsling til REK angående protokollendringer, oppdateringer av informert samtykkeskjema, rekrutteringsmaterialer beregnet for visning av subjekter, lokale sikkerhetsrapporteringskrav, rapporter og oppdateringer angående den pågående gjennomgangen av studien med intervall spesifisert av den respektive REK, og innlevering av forskerens endelig statusrapport til REK.

Undersøkelsesprodukt og materialer Doseringsform, produksjon, pakking og merking: I denne protokollen refererer undersøkelsesproduktet til enten det aktive produktet, MIB-626 eller placebo.

Undersøkelsesprodukt: MIB-626 vil være et GMP-gradert mikrokrystallinsk fastt NMN blandet med inerte hjelpestoffer (inkludert mikrokrystallinsk cellulose) og komprimert til tabletter i en dosestyrke på 500 mg per tablett, som muliggjør administrering av 500 mg en gang daglig ved bruk av én tablett tatt en gang daglig; 1000 mg ved bruk av to 500-mg tabletter en gang daglig; og 2000 mg ved bruk av to 500-mg tabletter to ganger daglig.

Metro International Biotech, LLC vil levere det aktive legemiddelet og matchende placebo-tabletter.

Lagring Fremgangsmåtene for forsendelse, mottak, lagring, utlevering og instruksjoner om hvordan håndtere temperatur-avvik er gitt i Farmasøytisk manual:

Undersøkelsesproduktet vil bli oppbevart på et passende, begrenset tilgang, sikkert sted innenfor Undersøkelseslegemiddeltjenesten (IDS) ved hvert av de deltakende prøvestedene. Undersøkelsesproduktet vil bli lagret under forhold spesifisert i Farmasøytisk manual og vil forbli i den originale beholderen til utlevert. En temperaturlogg for legemiddellagerområdet vil bli vedlikeholdt hver dag.

Dose og regime: Subjektene i hver dosekohort vil bli randomisert til å motta enten placebo eller MIB-626 daglig oralt i et 3:1-forhold. Den første kohorten vil motta 500-mg-dosen daglig og doseeskaleringen vil være sekvensiell og avhengig av å oppfylle de forhåndsspesifiserte kriteriene for doseeskalering.

Gruppe 1 Dosisregime: 500 mg MIB-626 eller placebo daglig, Antall tabletter: Én 500-mg MIB-626 eller én placebo-tablett, Frekvens: En gang daglig Gruppe 2 Dosisregime: 1000 mg MIB-626 eller placebo, Antall tabletter: To 500-mg MIB-626-tabletter eller to placebo-tabletter, Frekvens: En gang daglig Gruppe 3 Dosisregime: 2000 mg MIB-626 eller placebo, Antall tabletter: To 500 mg MIB-626-tabletter eller to placebo-tabletter to ganger daglig, Frekvens: To ganger daglig Deltakerne vil bli instruert til å ta studiemedikamentet med 12-timers intervaller.

Samlet doseeskalering: Stoppregler Doseeskalering vil være sekvensiell og vil fortsette så lenge ingen forhåndsdefinerte stoppkriterier er oppfylt. Inkludering til neste dosekohort vil ikke starte før en evaluering av DSMB av alle tilgjengelige sikkerhetsdata på alle subjekter på den dosen gjennom dag 28 av studien støtter eskalerering til neste kohort.

Doseeskalering vil bli suspendert i påvente av ytterligere evaluering eller avsluttet hvis noe av følgende skjer:

DSMB anbefaler at doseeskalering bør suspenderes eller avsluttes.

1. To eller flere subjekter i en dosekohort opplever en legemiddelrelatert, behandlingsfremkommet bivirkning av grad 2 eller høyere etter National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (Dosebegrensende toksisitet [DLT] Dose).

Maksimal tolerert dose (MTD) for denne studien er definert som den dosen der ikke mer enn 1 av 6 subjekter i en kohort opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT). Hvis 2 eller flere subjekter i en kohort opplever en DLT eller møter Doseeskaleringsstoppregler, vil MTD ha blitt overskredet og det neste lavere dosisnivået vil bli ansett som MTD.

MPIene, etter diskusjon med DSMB, eller DSMB kan anbefale avslutning av doseeskalering hvis de mener AEs og/eller laboratorieavvik indikerer at høyere doser ikke ville bli tolerert eller ville sette subjektenes sikkerhet i fare. Faktorer som må vurderes for avslutning av doseeskalering inkluderer frekvens, alvorlighetsgrad, klinisk betydning og mulig årsakssammenheng og forventet reversibilitet av alle observerte AEs og/eller laboratorieavvik for hver spesifikke dosegruppe. Hvis forskeren og/eller DSMB mener basert på tilgjengelige data at større enn minimal toksisitet potensielt kan oppleves av subjekter på et høyere dosisnivå, kan doseeskalering bli avsluttet. Kriterier som støtter avslutning av doseeskalering kan variere fra en samling av hyppigere milde og/eller moderate AEs og/eller laboratorieavvik som antyder konsistente effekter på ett eller flere hovedorgansystem(er) til mindre hyppige, men mer alvorlige effekter på et spesifikt organsystem.

Samlet definisjon av dosebegrensende toksisitet (DLT)

1. Dosebegrensende toksisitet er definert som forekomsten av noe av følgende hos 2 eller flere legemiddelbehandlede subjekter innen en gitt dosekohort: Enhver grad 2 eller høyere hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet per NCI CTCAE versjon 5.0, eller
2. Enhver absolutt QTc > 480 msek, enhver økning i QTc > 30 msek fra utgangsnivå < 480 msek eller noe bevis på nyoppstått alvorlig hjerterytmeforstyrrelse.