NAD-forstærkning til at forebygge eller vende Alzheimers sygdom hos personer med Downs syndrom

Specifikke formål / Mål Primært formål At fastslå sikkerheden og tolerabiliteten af flere stigende doser af MIB-626, der administreres dagligt i 28 på hinanden følgende dage til voksne med DS ved struktureret overvågning af bivirkninger og måling af sikkerhedslaboratorieprøver, herunder blodtællinger og kemiske analyser, koagulationsprofil og EKG.

Sekundære formål

1. At studere PK'en af orale, flere stigende doser af MIB-626 til voksne med DS, startende med den daglige dosis på 500 mg og eskalerende dosen i stigende rækkefølge til den maksimale dosis på 1000 mg to gange dagligt eller en maksimalt tolereret dosis, hvis den er lavere end 1000 mg to gange dagligt. PK-parametre (Cgennemsnit 0-24 t, Cmaks, Tmaks, AUClast, AUC24t, AUCinf og T1/2) vil blive beregnet ved hjælp af ikke-parametriske metoder.
2. At karakterisere farmakodynamikken (PD) af MIB-626 ved at analysere blodkoncentrationerne af NAD+ og plasmakoncentrationerne af NAD+-metabolitter (nikotinamid, 1-methylnikotinamid, N-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid [2-PY], N-Methyl-4-pyridon-3-carboxamid [4-PY], nikotinsyre og nikotinursyre). Koncentrationerne i urin af NAD+-metabolitter vil også blive målt. Forskerne vil afgøre, om oral MIB-626 øger mængden af NAD+ i hjernen, målt ved ultrahøjt felt 7T magnetisk resonansspektroskopi (MRS).

Udforskende formål Denne forsøg er hverken lang nok eller stor nok til at fastslå virkningerne af MIB-626 på Alzheimers sygdom (AD) billeddannelse eller plasmabiomarkører eller neuropsykologiske resultater. Men forskerne har inkluderet nogle klinisk vigtige udforskende resultater: (1) blodtryk og lipider, der blev forbedret i tidligere humane studier med MIB-626, og som uafhængigt kan påvirke morbiditet og mortalitet; (2) muskelpræstation og fysisk funktion, fordi mennesker med DS ofte oplever fysiske begrænsninger, og MIB-626 forbedrer mitochondriefunktion og løbeafstand hos mus og forbedrer muskeltræthed hos mennesker.

Forsøget vil give vigtig information om sikkerhed, PK, PD og engagement af mål-mekanismer, der er nødvendig for at guide det trinvise fremskridt af dette lovende molekyle mod større effektivitetsforsøg.

Demonstration af målengagement

1. Koncentrationerne af NAD og dets metabolitter i PBMC'erne vil blive målt for at fastslå mængden af NAD i PBMC'erne.
2. Vævskoncentrationerne af NAD i hjernen vil blive målt ved hjælp af 7T MRS.

Generel beskrivelse af studiedesign Dette er et fase 1b, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, flere stigende dosisstudie, der evaluerer sikkerheden, tolerabiliteten, PK og PD af MIB-626 hos voksne med DS. Cirka 24 deltagere i alderen 18 år og derover vil blive inkluderet. Deltagerne vil blive tildelt op til tre dosiskohorter og vil modtage MIB-626 eller placebo i 28 dage. Sikkerheds-, PK- og PD-vurderinger vil blive udført gennem behandlings- og opfølgningsperioderne.

Antal centre: Studiet vil blive gennemført på to forsøgssteder: rekruttering vil finde sted på Down Syndrome Program på Mass General Hospital, og studiet vil blive implementeret på Brigham and Women's Hospital.

Anslået studietid Studietiden for hvert emne forventes at være op til cirka 12 uger, hvilket inkluderer screening, 4 ugers intervention og 28-dages post-intervention opfølgningsbesøg efter administration af undersøgelsesproduktet.

Emnepopulation: Deltagerne (total n=24) vil være voksne mænd og kvinder, 18 år eller derover, der har bekræftet diagnose af DS og er medicinsk stabile.

Doser, dosisfrekvens og interventionsvarighed:

MIB-626-tabletter vil blive leveret i en dosestyrke på 500 mg. Tre dosisniveauer vil blive undersøgt: 500 mg (én tablet) én gang dagligt; 1000 mg (to 500 mg-tabletter én gang dagligt) eller 1000 mg (to 500 mg-tabletter) to gange dagligt.

Begrundelse for doseringskohorterne: Op til tre doseringskohorter på 8 deltagere hver vil blive undersøgt successivt i stigende rækkefølge: 500 mg én gang dagligt, 1000 mg én gang dagligt og 1000 mg to gange dagligt. Inden for hver dosiskohorte vil 8 emner blive randomiseret i et 3:1-forhold til at modtage enten MIB-626 (n=6) eller matchende placebo (n=2) tabletter dagligt i 28 på hinanden følgende dage. Den første kohorte vil modtage enten 500 mg MIB-626 eller placebo én gang dagligt; den anden kohorte vil modtage 1000 mg MIB-626 eller placebo én gang dagligt; og den tredje kohorte vil modtage 1000 mg MIB-626 eller placebo to gange dagligt.

Valget af disse dosisniveauer blev informeret af resultaterne fra de tidligere enkelte og flere stigende dosisstudier hos raske voksne uden DS, samt studier hos middelaldrende og ældre voksne med metaboliske lidelser, der viste, at MIB-626-doser fra 500 mg én gang dagligt til 1000 mg to gange dagligt er sikre og veltolererede og øger blod-NAD+-niveauer hos raske voksne i samfundet. Selvom i enkelte stigende dosisstudier ikke en enkelt 500 mg MIB-626-dosis signifikant hævede blod-NAD+-niveauer, har andre studier vist, at daglig administration af MIB-626-doser så lave som 250 mg dagligt i træk i 4 eller flere uger hævede blod- eller PBMC-NAD+-koncentrationen over baseline; stigningen i NAD+-niveauer ved doser mindre end 500 mg dagligt var væsentligt mindre end den forbundet med 500 mg dagligt eller højere doser.

Studieskema: De 8 kvalificerede emner i hver dosiskohorte vil blive randomiseret til MIB-626 eller placebo ved hjælp af skjult blokrandomisering i et 3:1-forhold. Dosiseskaleringen vil være sekventiel.

Emneudvælgelse Studieemner og rekrutteringsmetoder Deltagerne vil være voksne i samfundet, 18 år eller derover, med en bekræftet diagnose af DS.

Deltagerrekruttering:. Deltagere vil blive rekrutteret på Down Syndrome Program på Massachusetts General Hospital og gennem kontakt til DS-samfundet. Rekrutteringsindsatsen vil inkludere engagement med lokale klinikker, samfundsorganisationer og patientregistre.

Deltagerfastholdelse:

Deltagerfastholdelse vil blive støttet gennem regelmæssig kommunikation med deltagere og/eller omsorgspersoner og påmindelsesbesøgsnotifikationer gennem hele studiet. Studiepersonale vil forblive tilgængelige for at besvare spørgsmål eller bekymringer under deltagelsen. Desuden vil deltagerne modtage påmindelser om aftaler, have behagelige klinikbesøg, begrænset ventetid og koordinerede vurderinger.

Ekskluderede lægemidler og behandlinger:

Indtagelsen af følgende er forbudt i løbet af interventionsperioden (gennem det sidste studiebesøg):

• Følgende lægemidler er forbudt: niacin eller kosttilskud indeholdende NMN eller nikotinamidribosid; alle produkter, der indeholder niacin, nikotinsyre, nikotinamid i enhver form, bortset fra naturlige fødevarer
• Lejlighedsvis brug af acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, såsom ibuprofen, til feber eller hovedpine er tilladt.
• Brug af rekreative stoffer såsom marihuana, kokain, amfetaminer eller andre gade stoffer er ikke tilladt i løbet af studiet (gennem det sidste studiebesøg).

Studiet er dobbeltblindt, idet studiet deltagerne og studiepersonalet involveret i resultatvurderinger vil være uvidende om interventionsfordelingen.

IRB-godkendelse IRB skal være konstitueret i henhold til de gældende statslige og føderale/lokale krav i hver deltagende region. NIH eller stedfortræder kan kræve dokumentation, der noterer alle navne og titler på medlemmer, der udgør den respektive IRB. Hvis et medlem af IRB har direkte deltagelse i dette studie, skal der også indhentes skriftlig meddelelse om hans eller hendes afholdenhed fra afstemning. Hvis stedet ikke er villigt til at give navne og titler på alle medlemmer på grund af privatlivs- og interessekonfliktbekymringer, bør det i stedet give et Federal Wide Assurance-nummer eller tilsvarende nummer tildelt af Department of Health and Human Services.

PI eller stedfortræder vil levere relevante dokumenter til indsendelse til den respektive IRB til protokolens gennemgang og godkendelse. Denne protokol, Investigator's Brochure, en kopi af informeret samtykkeformular og emnerekrutteringsmaterialer og/eller annoncer og andre dokumenter, der kræves af alle gældende love og regler, skal indsendes til den lokale IRB til godkendelse. IRB's skriftlige godkendelse af protokollen og emne informeret samtykke skal indhentes og indsendes til NIH før studiestart (dvs. før forsendelse af undersøgelseslægemidlet eller studie-specifik screeningsaktivitet). IRB-godkendelsen skal henvise til studiet med nøjagtig protokoltitel, nummer og versionsdato; identificere versioner af andre dokumenter (f.eks. informeret samtykkeformular) gennemgået; og angive godkendelsesdatoen. Lægemidlets producent vil sende lægemiddel/meddele stedet, når PI har bekræftet tilstrækkeligheden af stedets regulatoriske dokumentation og, når det er relevant, PI har modtaget tilladelse fra kompetent myndighed til at starte forsøget. Indtil stedet modtager lægemiddel/meddelelse må ingen protokolaktiviteter, herunder screening, finde sted.

Stedet skal overholde alle krav fastsat af deres respektive IRB. Dette kan inkludere meddelelse til IRB vedrørende protokolændringer, opdateringer af informeret samtykkeformular, rekrutteringsmaterialer beregnet til visning af emner, lokale sikkerhedsrapporteringskrav, rapporter og opdateringer vedrørende den løbende gennemgang af studiet med intervaller specificeret af den respektive IRB og indsendelse af undersøgerens endelige statusrapport til IRB..

Undersøgelsesprodukt og materialer Dosisform, fremstilling, emballering og mærkning: I denne protokol refererer undersøgelsesproduktet til enten det aktive produkt, MIB-626 eller placebot.

Undersøgelsesprodukt: MIB-626 vil være et GMP-graderet mikrokrystallinsk fast NMN blandet med inerte hjælpestoffer (herunder mikrokrystallinsk cellulose) og presset til tabletter i en dosestyrke på 500 mg pr. tablet, hvilket muliggør administration af 500 mg én gang dagligt ved brug af én tablet taget én gang dagligt; 1000 mg ved brug af to 500-mg-tabletter én gang dagligt; og 2000 mg ved brug af to 500-mg-tabletter to gange dagligt.

Metro International Biotech, LLC vil levere det aktive lægemiddel og matchende placebotabletter.

Opbevaring Procedurerne for forsendelse, modtagelse, opbevaring, udlevering og instruktioner om, hvordan man håndterer temperaturudsving, er angivet i Pharmacy Manual:

Undersøgelsesproduktet vil blive opbevaret på et passende, begrænset adgang, sikkert sted inden for Investigational Drug Service (IDS) på hvert af de deltagende forsøgssteder. Undersøgelsesproduktet vil blive opbevaret under de forhold, der er specificeret i Pharmacy Manual, og vil forblive i den originale beholder, indtil det udleveres. En temperaturlog over lægemiddelopbevaringsområdet vil blive vedligeholdt hver dag.

Dosis og regimen: Emnerne i hver dosiskohorte vil blive randomiseret til at modtage enten placebot eller MIB-626 dagligt oralt i et 3:1-forhold. Den første kohorte vil modtage 500-mg-dosis dagligt, og dosiseskaleringen vil være sekventiel og afhængig af opfyldelse af de foruddefinerede kriterier for dosiseskalering.

Gruppe 1 Dosisregime: 500 mg MIB-626 eller placebo dagligt, Antal tabletter: En 500-mg MIB-626 eller én placebotablet, Frekvens: Én gang dagligt Gruppe 2 Dosisregime: 1000 mg MIB-626 eller placebo, Antal tabletter: To 500-mg MIB-626-tabletter eller to placebotabletter, Frekvens: Én gang dagligt Gruppe 3 Dosisregime: 2000 mg MIB-626 eller placebo, Antal tabletter: To 500 mg MIB-626-tabletter eller to placebotabletter to gange dagligt, Frekvens: To gange dagligt Deltagerne vil blive instrueret i at tage studielægemidlet med 12-timers intervaller.

Overordnet dosiseskalering: Stopregler Dosiseskalering vil være sekventiel og vil fortsætte, så længe ingen foruddefinerede stopkriterier er opfyldt. Indskrivning til den næste dosiskohorte vil ikke begynde, før en evaluering af DSMB af alle tilgængelige sikkerhedsdata på alle emner på den dosis gennem dag 28 af studiet understøtter eskalerering til næste kohorte.

Dosiseskalering vil blive suspenderet afventende yderligere evaluering eller afsluttet, hvis noget af følgende sker:

DSMB anbefaler, at dosiseskalering skal suspenderes eller afsluttes.

1. To eller flere emner i en dosiskohorte oplever en lægemiddelrelateret, behandlingsfremkommet bivirkning af grad 2 eller højere ifølge National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (Dosisbegrænsende toksicitet [DLT] Dosis).

Den maksimalt tolererbare dosis (MTD) for dette studie defineres som den dosis, hvor ikke mere end 1 ud af 6 emner i en kohorte oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Hvis 2 eller flere emner i en kohorte oplever en DLT eller opfylder dosiseskaleringsstopregler, vil MTD være overskredet, og det næste lavere dosisniveau vil blive betragtet som MTD.

MPI'erne, efter diskussion med DSMB, eller DSMB kan anbefale afslutning af dosiseskalering, hvis de mener, at AEs og/eller laboratorieabnormaliteter indikerer, at højere doser ikke ville blive tolereret eller ville bringe emnenes sikkerhed i fare. Faktorer, der skal overvejes for afslutning af dosiseskalering, inkluderer hyppigheden, alvorligheden, kliniske signifikans og mulig årsagssammenhæng og forventet reversibilitet af alle observerede AEs og/eller laboratorieabnormaliteter for hver specifik dosisgruppe. Hvis undersøgeren og/eller DSMB mener baseret på de tilgængelige data, at større end minimal toksicitet potentielt kunne opleves af emner på et højere dosisniveau, kan dosiseskalering afsluttes. Kriterier, der understøtter afslutning af dosiseskalering, kan spænde fra en samling af hyppigere milde og/eller moderate AEs og/eller laboratorieabnormaliteter, der antyder konsekvente effekter på et eller flere hovedorgansystem(er), til mindre hyppige, men mere alvorlige effekter på et specifikt organsystem.

Overordnet definition af dosisbegrænsende toksicitet (DLT)

1. Dosisbegrænsende toksicitet defineres som forekomsten af noget af følgende i 2 eller flere lægemiddelbehandlede emner inden for en given dosiskohorte: Enhver grad 2 eller højere hematologisk eller ikke-hematologisk toksicitet ifølge NCI CTCAE version 5.0, eller
2. Enhver absolut QTc > 480 msek, enhver stigning i QTc > 30 msek fra baseline < 480 msek eller enhver evidens for nyopstået alvorlig hjerterytmeforstyrrelse.