다운 증후군 환자의 알츠하이머병 예방 또는 역전을 위한 NAD 보강

특정 목표 / 목적 주요 목표 다운증후군(DS) 성인 환자에게 MIB-626을 28일 연속으로 일일 투여한 다중 증량 용량의 안전성과 내약성을 확인하기 위해, 부작용에 대한 구조적 모니터링과 혈액 검사 및 혈액 화학 검사, 응고 프로필, 심전도(ECG)를 포함한 안전성 검사실 검사 측정을 수행한다.

부차적 목표

1. 다운증후군(DS) 성인 환자에서 경구 투여되는 MIB-626의 다중 증량 용량의 약동학(PK)을 연구한다. 일일 500 mg 용량으로 시작하여 용량을 순차적으로 증가시켜 최대 용량인 일일 2회 1000 mg 또는 그보다 낮은 최대 내약 용량까지 증량한다. 비모수적 방법을 사용하여 PK 매개변수(0-24시간 평균 농도[Caverage 0-24 h], 최대 농도[Cmax], 최대 농도 도달 시간[Tmax], 최종 농도-시간 곡선 아래 면적[AUClast], 24시간 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC24hr], 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적[AUCinf], 반감기[T1/2])을 계산한다.
2. 혈액 내 NAD+ 농도와 혈장 내 NAD+ 대사체(니코틴아미드, 1-메틸니코틴아미드, N-메틸-2-피리돈-5-카복사미드[2-PY], N-메틸-4-피리돈-3-카복사미드[4-PY], 니코틴산, 니코틴요산) 농도를 분석함으로써 MIB-626의 약력학(PD)을 특성화한다. 또한 NAD+ 대사체의 요중 농도도 측정한다. 연구자들은 초고자기장 7T 자기 공명 분광법(MRS)으로 측정된 뇌 내 NAD+ 농도를 통해 경구 투여 MIB-626이 뇌 내 NAD+ 농도를 증가시키는지 여부를 확인할 것이다.

탐색적 목표 본 임상시험은 MIB-626이 알츠하이머병(AD) 영상 또는 혈장 바이오마커, 또는 신경심리학적 결과에 미치는 영향을 확인하기에 충분히 길거나 규모가 크지 않다. 그러나 연구자들은 몇 가지 임상적으로 중요한 탐색적 결과를 포함시켰다: (1) 이전 MIB-626을 사용한 인간 연구에서 개선되었고, 이환율 및 사망률에 독립적으로 영향을 미칠 수 있는 혈압 및 지질; (2) 다운증후군 환자들은 종종 신체적 제한을 경험하며, MIB-626은 쥐에서 미토콘드리아 기능과 달리기 거리를 개선하고, 인간에서 근피로도를 개선하기 때문에 근육 성능과 신체 기능.

본 임상시험은 이 유망한 분자가 더 큰 효능 시험으로 단계적으로 진행되는 것을 안내하는 데 필요한 안전성, PK, PD 및 표적 기전 참여에 대한 중요한 정보를 제공할 것이다.

표적 참여 입증

1. 말초혈액단핵구(PBMC) 내 NAD 및 그 대사체 농도를 측정하여 PBMC 내 NAD 농도를 확인한다.
2. 7T MRS를 사용하여 뇌 조직 내 NAD 농도를 측정한다.

연구 설계 일반 설명 본 연구는 다운증후군(DS) 성인 환자를 대상으로 MIB-626의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하는 1b상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다중 증량 용량 연구이다. 18세 이상의 약 24명의 참가자가 등록될 것이다. 참가자는 최대 3개의 용량 코호트에 배정되어 28일 동안 MIB-626 또는 위약을 투여받을 것이다. 안전성, PK 및 PD 평가는 치료 기간과 추적 기간 동안 수행될 것이다.

연구 기관 수: 본 연구는 두 개의 임상시험 현장에서 수행될 것이다: 모집은 매사추세츠 종합병원의 다운증후군 프로그램에서 이루어지며, 연구는 브리검 앤드 위민스 병원에서 시행될 것이다.

예상 연구 기간 각 피험자의 연구 기간은 약 12주까지 예상되며, 여기에는 선별, 4주간의 중재, 연구용 의약품 투여 후 28일간의 중재 후 추적 방문이 포함된다.

피험자 집단: 참가자(총 n=24)는 다운증후군(DS) 진단이 확인되고 의학적으로 안정된 18세 이상의 성인 남성과 여성이다.

용량, 용량 투여 빈도 및 중재 기간:

MIB-626 정제는 500 mg의 용량 강도로 제공될 것이다. 세 가지 용량 수준이 연구될 것이다: 일일 1회 500 mg(정제 1개); 일일 1회 1000 mg(500 mg 정제 2개 일일 1회 투여), 또는 일일 2회 1000 mg(500 mg 정제 2개 일일 2회 투여).

용량 코호트 설정 근거: 각 8명의 참가자로 구성된 최대 세 개의 용량 코호트가 순차적으로 연구될 것이다: 일일 1회 500 mg, 일일 1회 1000 mg, 일일 2회 1000 mg. 각 용량 코호트 내에서 8명의 피험자는 3:1 비율로 무작위 배정되어 28일 연속으로 일일 MIB-626(n=6) 또는 대조 위약(n=2) 정제를 투여받을 것이다. 첫 번째 코호트는 일일 1회 500 mg MIB-626 또는 위약을 투여받을 것이다; 두 번째 코호트는 일일 1회 1000 mg MIB-626 또는 위약을 투여받을 것이다; 세 번째 코호트는 일일 2회 1000 mg MIB-626 또는 위약을 투여받을 것이다.

이러한 용량 수준의 선택은 다운증후군이 없는 건강한 성인을 대상으로 한 이전 단일 및 다중 증량 용량 연구 결과와 대사 장애가 있는 중년 및 고령 성인을 대상으로 한 연구 결과를 바탕으로 하였다. 이러한 연구들은 MIB-626 용량이 일일 1회 500 mg에서 일일 2회 1000 mg까지 안전하고 내약성이 좋으며, 지역사회에 거주하는 건강한 성인의 혈액 NAD+ 수준을 증가시킨다는 것을 입증하였다. 단일 증량 용량 연구에서는 단일 500 mg MIB-626 용량이 혈액 NAD+ 수준을 유의하게 높이지 않았지만, 다른 연구들은 일일 250 mg과 같이 낮은 용량의 MIB-626을 4주 이상 연속으로 일일 투여하면 혈액 또는 PBMC NAD+ 농도가 기저치 이상으로 증가한다는 것을 보여주었다; 일일 500 mg 미만의 용량에서 NAD+ 수준 증가는 일일 500 mg 이상의 용량과 관련된 증가보다 상당히 작았다.

연구 계획: 각 용량 코호트의 8명의 적격 피험자는 은폐된 블록 무작위 배정을 사용하여 3:1 비율로 MIB-626 또는 위약에 무작위 배정될 것이다. 용량 증량은 순차적으로 진행될 것이다.

피험자 선정 연구 피험자 및 모집 방법 참가자는 다운증후군(DS) 진단이 확인된 18세 이상의 지역사회 거주 성인이다.

참가자 모집: 참가자는 매사추세츠 종합병원의 다운증후군 프로그램과 다운증후군 커뮤니티에 대한 외부 연락을 통해 모집될 것이다. 모집 활동에는 지역 클리닉, 커뮤니티 조직 및 환자 등록기관과의 협력이 포함될 것이다.

참가자 유지:

참가자 유지는 연구 전반에 걸쳐 참가자 및/또는 보호자와의 정기적인 소통 및 방문 알림을 통해 지원될 것이다. 연구 직원은 참여 기간 동안 질문이나 우려 사항을 해결하기 위해 항상 대기할 것이다. 또한 참가자들은 약속 알림을 받고, 즐거운 병원 방문, 제한된 대기 시간 및 조정된 평가를 경험할 것이다.

제외 약물 및 치료:

중재 기간 동안(최종 연구 방문까지) 다음의 섭취는 금지된다:

• 다음 약물은 금지된다: 나이아신 또는 NMN 또는 니코틴아미드 리보사이드를 함유한 식이 보조제; 천연 식품 이외의 어떤 형태로든 나이아신, 니코틴산, 니코틴아미드를 함유한 모든 제품
• 발열 또는 두통에 대한 아세트아미노펜 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제의 가끔 사용은 허용된다.
• 대마초, 코카인, 암페타민 또는 기타 향정신성 약물과 같은 오락용 약물의 사용은 연구 기간 동안(최종 연구 방문까지) 허용되지 않는다.

본 연구는 이중 맹검이며, 연구 참가자와 결과 평가에 관여하는 연구 직원은 중재 배정을 알지 못한다.

IRB 승인 IRB는 각 참여 지역의 적용 가능한 주 및 연방/지역 요구 사항에 따라 구성되어야 한다. NIH 또는 대리인은 해당 IRB를 구성하는 구성원의 모든 이름과 직함을 기록한 문서를 요구할 수 있다. IRB 구성원 중 누구라도 본 연구에 직접 참여하는 경우, 그 또는 그녀의 투표 기권에 관한 서면 통지도 획득해야 한다. 현장이 개인정보 보호 및 이해 상충 문제로 인해 모든 구성원의 이름과 직함을 제공하기를 원하지 않는 경우, 대신 보건복지부에서 할당한 연방 광범위 보증 번호 또는 유사한 번호를 제공해야 한다.

주연구자(PI) 또는 대리인은 프로토콜 검토 및 승인을 위해 해당 IRB에 제출할 관련 문서를 제공할 것이다. 이 프로토콜, 연구자 브로슈어, 동의서 사본, 피험자 모집 자료 및/또는 광고와 모든 적용 가능한 법률 및 규정이 요구하는 기타 문서는 지역 IRB에 승인을 위해 제출되어야 한다. 연구 시작 전(즉, 연구용 의약품 발송 또는 연구 특정 선별 활동 전)에 프로토콜 및 피험자 동의서에 대한 IRB의 서면 승인을 획득하고 NIH에 제출해야 한다. IRB 승인은 정확한 프로토콜 제목, 번호 및 버전 날짜로 연구를 언급해야 하며; 검토된 다른 문서(예: 동의서)의 버전을 확인해야 하며; 승인 날짜를 명시해야 한다. 의약품 제조사는 PI가 현장 규제 문서의 적절성을 확인하고, 해당되는 경우 PI가 시험 시작에 대한 권한 있는 기관의 허가를 받으면 의약품을 발송/현장에 통지할 것이다. 현장이 의약품/통지를 받을 때까지는 선별을 포함한 어떤 프로토콜 활동도 발생할 수 없다.

현장은 해당 IRB가 규정한 모든 요구 사항을 준수해야 한다. 여기에는 프로토콜 수정 사항, 동의서 업데이트, 피험자가 볼 수 있도록 의도된 모집 자료, 지역 안전성 보고 요구 사항, 해당 IRB가 지정한 간격으로 진행 중인 연구 검토에 관한 보고서 및 업데이트, 연구자의 최종 상태 보고서를 IRB에 제출하는 것에 대한 IRB에 대한 통지가 포함될 수 있다.

연구용 의약품 및 재료 제제 형태, 제조, 포장 및 라벨링: 본 프로토콜에서 연구용 의약품은 활성 제제인 MIB-626 또는 위약을 의미한다.

연구용 의약품: MIB-626은 GMP 등급의 미세결정성 고체 NMN이 불활성 첨가제(미세결정성 셀룰로오스 포함)와 혼합되어 정제로 압축된 것이며, 정제당 500 mg의 용량 강도를 가져, 정제 1개를 일일 1회 복용하여 일일 1회 500 mg 투여; 500 mg 정제 2개를 일일 1회 복용하여 일일 1회 1000 mg 투여; 500 mg 정제 2개를 일일 2회 복용하여 일일 2000 mg 투여가 가능하게 한다.

Metro International Biotech, LLC가 활성 약물과 대조 위약 정제를 제공할 것이다.

보관 선적, 수령, 보관, 조제 및 온도 이탈 처리 방법에 대한 절차는 약국 매뉴얼에 제공된다:

연구용 의약품은 각 참여 임상시험 현장의 연구용 의약품 서비스(IDS) 내 적절한, 접근이 제한된 안전한 장소에 보관될 것이다. 연구용 의약품은 약국 매뉴얼에 명시된 조건 하에 보관되며, 조제될 때까지 원래 용기에 보관될 것이다. 의약품 보관 구역의 온도 기록은 매일 유지될 것이다.

용량 및 투여 요법: 각 용량 코호트의 피험자는 3:1 비율로 위약 또는 MIB-626을 일일 경구 투여받도록 무작위 배정될 것이다. 첫 번째 코호트는 일일 500 mg 용량을 투여받을 것이며, 용량 증량은 순차적이며 미리 정해진 용량 증량 기준을 충족하는 경우에만 진행될 것이다.

그룹 1 투여 요법: 일일 500 mg MIB-626 또는 위약, 정제 수: 500 mg MIB-626 정제 1개 또는 위약 정제 1개, 빈도: 일일 1회 그룹 2 투여 요법: 1000 mg MIB-626 또는 위약, 정제 수: 500 mg MIB-626 정제 2개 또는 위약 정제 2개, 빈도: 일일 1회 그룹 3 투여 요법: 2000 mg MIB-626 또는 위약, 정제 수: 500 mg MIB-626 정제 2개 또는 위약 정제 2개 일일 2회, 빈도: 일일 2회 참가자들은 연구 약물을 12시간 간격으로 복용하도록 지시받을 것이다.

전체 용량 증량: 중지 규칙 용량 증량은 순차적이며, 미리 정의된 중지 기준이 충족되지 않는 한 진행될 것이다. 다음 용량 코호트에 대한 등록은 해당 용량의 모든 피험자에 대한 연구 28일차까지의 모든 이용 가능한 안전성 데이터에 대한 DSMB 평가가 다음 코호트로의 증량을 지지할 때까지 시작되지 않을 것이다.

용량 증량은 다음 중 어느 하나가 발생하는 경우 추가 평가를 기다리며 중단되거나 종료될 것이다:

DSMB가 용량 증량을 중단하거나 종료해야 한다고 권고하는 경우.

1. 한 용량 코호트에서 2명 이상의 피험자가 미국 국립암연구소(NCI)의 Adverse Events에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5.0에 따른 2등급 이상의 약물 관련, 치료 중 발생한 부작용을 경험하는 경우(용량 제한 독성[DLT] 용량).

본 연구의 최대 내약 용량(MTD)은 한 코호트에서 6명 중 1명 이하의 피험자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 용량으로 정의된다. 한 코호트에서 2명 이상의 피험자가 DLT를 경험하거나 용량 증량 중지 규칙을 충족하는 경우, MTD를 초과한 것으로 간주되며 다음 낮은 용량 수준이 MTD로 간주될 것이다.

주요 공동 연구자(MPI)는 DSMB와 논의한 후, 또는 DSMB는 부작용 및/또는 검사실 이상이 더 높은 용량이 내약되지 않거나 피험자의 안전을 위협할 것임을 나타낸다고 믿는 경우 용량 증량 종료를 권고할 수 있다. 용량 증량 종료를 위해 고려해야 할 요인에는 각 특정 용량 그룹에 대해 관찰된 모든 부작용 및/또는 검사실 이상의 빈도, 심각도, 임상적 중요성, 가능한 인과관계 및 예상 가역성이 포함된다. 연구자 및/또는 DSMB가 이용 가능한 데이터를 바탕으로 더 높은 용량 수준에서 피험자들이 최소 독성보다 더 큰 독성을 경험할 가능성이 있다고 믿는 경우, 용량 증량이 종료될 수 있다. 용량 증량 종료를 지지하는 기준은 하나 또는 여러 주요 장기 시스템에 대한 일관된 영향을 시사하는 더 빈번한 경미 및/또는 중등도 부작용 및/또는 검사실 이상의 집합에서부터 특정 장기 시스템에 대한 덜 빈번하지만 더 심각한 영향까지 다양할 수 있다.

용량 제한 독성(DLT)의 전체 정의

1. 용량 제한 독성은 주어진 용량 코호트 내에서 약물 치료를 받은 피험자 2명 이상에게 다음 중 어느 하나가 발생하는 것으로 정의된다: NCI CTCAE 버전 5.0에 따른 2등급 이상의 혈액학적 또는 비혈액학적 독성, 또는
2. 절대 QTc > 480 msec, 기저치 < 480 msec에서 QTc 증가 > 30 msec 또는 새로운 심각한 심장 부정맥 발생의 증거.