NAD Аугментация для предотвращения или обращения болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна

Конкретные цели / Задачи Основная цель Определить безопасность и переносимость множественных возрастающих доз MIB-626, вводимых ежедневно в течение 28 последовательных дней у взрослых с синдромом Дауна (СД), путем структурированного мониторинга нежелательных явлений и измерения лабораторных показателей безопасности, включая показатели крови и биохимию, коагулограмму и ЭКГ.

Вторичные цели

1. Изучить фармакокинетику (ФК) пероральных множественных возрастающих доз MIB-626 у взрослых с СД, начиная с суточной дозы 500 мг и повышая дозу по возрастанию до максимальной дозы 1000 мг два раза в день или до максимально переносимой дозы, если она ниже, чем 1000 мг два раза в день. Параметры ФК (Cсреднее 0-24 ч, Cмакс, Tмакс, AUCпоследнее, AUC24ч, AUCинф и T1/2) будут вычислены с использованием непараметрических методов.
2. Охарактеризовать фармакодинамику (ФД) MIB-626 путем анализа концентраций NAD+ в крови и концентраций метаболитов NAD+ в плазме (никотинамид, 1-метилникотинамид, N-Метил-2-пиридон-5-карбоксамид [2-PY], N-Метил-4-пиридон-3-карбоксамид [4-PY], никотиновая кислота и никотинуровая кислота). Также будут измерены концентрации метаболитов NAD+ в моче. Исследователи определят, повышает ли пероральный MIB-626 уровень NAD+ в головном мозге, измеренный с помощью сверхвысокопольной 7Т магнитно-резонансной спектроскопии (МРС).

Разведочные цели Это исследование недостаточно продолжительное и масштабное, чтобы определить влияние MIB-626 на визуализацию болезни Альцгеймера (БА), биомаркеры плазмы или нейропсихологические исходы. Однако исследователи включили некоторые клинически важные разведочные исходы: (1) артериальное давление и липиды, которые улучшились в более ранних исследованиях на людях с MIB-626 и которые могут независимо влиять на заболеваемость и смертность; (2) мышечная работоспособность и физическая функция, поскольку люди с СД часто испытывают физические ограничения, а MIB-626 улучшает функцию митохондрий и дистанцию бега у мышей и снижает утомляемость мышц у людей.

Исследование предоставит важную информацию о безопасности, ФК, ФД и вовлеченности целевых механизмов, что необходимо для поэтапного продвижения этой перспективной молекулы к более крупным исследованиям эффективности.

Демонстрация вовлеченности мишени

1. Концентрации NAD и его метаболитов в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) будут измерены для определения уровня NAD в МКПК.
2. Тканевые концентрации NAD в головном мозге будут измерены с помощью 7Т МРС.

Общее описание дизайна исследования Это исследование фазы 1b, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с множественными возрастающими дозами, оценивающее безопасность, переносимость, ФК и ФД MIB-626 у взрослых с СД. Примерно 24 участника в возрасте 18 лет и старше будут включены в исследование. Участники будут распределены в до трех дозовых когорт и будут получать MIB-626 или плацебо в течение 28 дней. Оценки безопасности, ФК и ФД будут проводиться на протяжении всего периода лечения и наблюдения.

Количество центров: Исследование будет проводиться в двух испытательных центрах: набор будет осуществляться в Программе по синдрому Дауна в Массачусетской больнице общего профиля, а реализация исследования будет проходить в больнице Бригама и женщин.

Предполагаемая продолжительность исследования Продолжительность исследования для каждого субъекта ожидается до примерно 12 недель, что включает скрининг, 4 недели вмешательства и визит наблюдения через 28 дней после введения исследуемого продукта.

Популяция субъектов: Участники (всего n=24) будут взрослыми мужчинами и женщинами в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом СД и находящимися в стабильном медицинском состоянии.

Дозы, частота дозирования и продолжительность вмешательства:

Таблетки MIB-626 будут предоставлены в дозировке 500 мг. Будут изучены три уровня доз: 500 мг (одна таблетка) один раз в день; 1000 мг (две таблетки по 500 мг один раз в день) или 1000 мг (две таблетки по 500 мг) два раза в день.

Обоснование дозовых когорт: Последовательно в порядке возрастания будут изучены до трех дозовых когорт по 8 участников каждая: 500 мг один раз в день, 1000 мг один раз в день и 1000 мг два раза в день. В каждой дозовой когорте 8 субъектов будут рандомизированы в соотношении 3:1 для получения либо MIB-626 (n=6), либо соответствующих таблеток плацебо (n=2) ежедневно в течение 28 последовательных дней. Первая когорта будет получать либо 500 мг MIB-626, либо плацебо один раз в день; вторая когорта будет получать 1000 мг MIB-626 или плацебо один раз в день; и третья когорта будет получать 1000 мг MIB-626 или плацебо два раза в день.

Выбор этих уровней доз был основан на результатах предыдущих исследований с однократными и множественными возрастающими дозами у здоровых взрослых без СД, а также исследований у лиц среднего и пожилого возраста с метаболическими нарушениями, которые продемонстрировали, что дозы MIB-626 от 500 мг один раз в день до 1000 мг два раза в день безопасны и хорошо переносятся, а также повышают уровень NAD+ в крови у здоровых взрослых, проживающих в сообществе. Хотя в исследованиях с однократными возрастающими дозами однократная доза MIB-626 500 мг не привела к значительному повышению уровня NAD+ в крови, другие исследования показали, что ежедневное введение MIB-626 в дозах всего 250 мг в день последовательно в течение 4 или более недель повышало концентрацию NAD+ в крови или МКПК выше исходного уровня; повышение уровня NAD+ при дозах менее 500 мг в день было существенно меньше, чем при дозах 500 мг в день или выше.

Схема исследования: 8 подходящих субъектов в каждой дозовой когорте будут рандомизированы для получения MIB-626 или плацебо с использованием скрытого блочного рандомизирования в соотношении 3:1. Повышение дозы будет последовательным.

Отбор субъектов Субъекты исследования и методы набора Участниками будут взрослые, проживающие в сообществе, в возрасте 18 лет и старше, с подтвержденным диагнозом СД.

Набор участников: Участники будут набираться в Программе по синдрому Дауна Массачусетской больницы общего профиля и через взаимодействие с сообществом СД. Усилия по набору будут включать взаимодействие с местными клиниками, общественными организациями и реестрами пациентов.

Удержание участников:

Удержание участников будет поддерживаться за счет регулярного общения с участниками и/или опекунами, а также напоминаний о визитах на протяжении всего исследования. Персонал исследования будет оставаться доступным для ответов на вопросы или решения проблем во время участия. Кроме того, участники будут получать напоминания о назначенных встречах, иметь приятные визиты в клинику, ограниченное время ожидания и скоординированные оценки.

Исключенные лекарства и методы лечения:

Прием следующего запрещен на протяжении всего периода вмешательства (до последнего визита исследования):

• Запрещены следующие лекарства: ниацин или пищевые добавки, содержащие NMN или никотинамид рибозид; любые продукты, содержащие ниацин, никотиновую кислоту, никотинамид в любой форме, кроме натуральных продуктов.
• Разрешается эпизодическое использование ацетаминофена и нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен, при лихорадке или головной боли.
• Использование рекреационных наркотиков, таких как марихуана, кокаин, амфетамины или другие уличные наркотики, не разрешается на протяжении всего исследования (до последнего визита исследования).

Исследование является двойным слепым, поскольку участники исследования и персонал исследования, участвующий в оценке исходов, не будут знать о назначении вмешательства.

Утверждение КЭ Этический комитет (КЭ) должен быть сформирован в соответствии с применимыми государственными и федеральными/местными требованиями каждого участвующего региона. NIH или уполномоченное лицо могут потребовать документацию с указанием всех имен и должностей членов, составляющих соответствующий КЭ. Если какой-либо член КЭ непосредственно участвует в этом исследовании, также должно быть получено письменное уведомление о его или ее воздержании от голосования. Если сайт не желает предоставлять имена и должности всех членов из-за опасений по поводу конфиденциальности и конфликта интересов, он должен вместо этого предоставить номер Федерального широкого согласия (Federal Wide Assurance Number) или аналогичный номер, присвоенный Министерством здравоохранения и социальных служб.

Главный исследователь (ГИ) или уполномоченное лицо предоставит соответствующие документы для подачи в соответствующий КЭ для рассмотрения и утверждения протокола. Этот протокол, брошюра исследователя, копия формы информированного согласия, материалы по набору субъектов и/или рекламные материалы, а также другие документы, требуемые всеми применимыми законами и нормативными актами, должны быть представлены в местный КЭ для утверждения. Письменное утверждение протокола и информированного согласия субъекта КЭ должно быть получено и представлено в NIH до начала исследования (т.е. до отгрузки исследуемого препарата или проведения специфического для исследования скрининга). Утверждение КЭ должно ссылаться на исследование по точному названию протокола, номеру и дате версии; идентифицировать версии других рассмотренных документов (например, формы информированного согласия); и указывать дату утверждения. Производитель препарата отправит препарат/уведомит сайт после того, как ГИ подтвердит адекватность регуляторной документации сайта и, при необходимости, ГИ получит разрешение от компетентного органа на начало испытания. До тех пор, пока сайт не получит препарат/уведомление, никакие действия по протоколу, включая скрининг, не могут проводиться.

Сайт должен соблюдать все требования, установленные их соответствующим КЭ. Это может включать уведомление КЭ о поправках к протоколу, обновлениях формы информированного согласия, материалах по набору, предназначенных для просмотра субъектами, местных требованиях к отчетности по безопасности, отчетах и обновлениях относительно текущего обзора исследования с интервалами, указанными соответствующим КЭ, и представление окончательного отчета о статусе исследователя в КЭ.

Исследуемый продукт и материалы Лекарственная форма, производство, упаковка и маркировка: В этом протоколе исследуемый продукт относится либо к активному продукту, MIB-626, либо к плацебо.

Исследуемый продукт: MIB-626 будет представлять собой микрокристаллический твердый NMN класса GMP, смешанный с инертными вспомогательными веществами (включая микрокристаллическую целлюлозу) и спрессованный в таблетки с дозировкой 500 мг на таблетку, что позволяет вводить 500 мг один раз в день с использованием одной таблетки, принимаемой один раз в день; 1000 мг с использованием двух таблеток по 500 мг один раз в день; и 2000 мг с использованием двух таблеток по 500 мг два раза в день.

Metro International Biotech, LLC предоставит активный препарат и соответствующие таблетки плацебо.

Хранение Процедуры отгрузки, получения, хранения, выдачи и инструкции по обращению с отклонениями температуры приведены в Руководстве по аптеке:

Исследуемый продукт будет храниться в соответствующем, ограниченном доступе, безопасном месте в рамках Службы исследуемых препаратов (СИП) на каждом из участвующих испытательных сайтов. Исследуемый продукт будет храниться в условиях, указанных в Руководстве по аптеке, и останется в оригинальной упаковке до выдачи. Ежедневно будет вестись температурный журнал зоны хранения препарата.

Доза и режим: Субъекты в каждой дозовой когорте будут рандомизированы для получения либо плацебо, либо MIB-626 ежедневно перорально в соотношении 3:1. Первая когорта будет получать дозу 500 мг ежедневно, и повышение дозы будет последовательным и зависеть от выполнения предварительно установленных критериев для повышения дозы.

Группа 1 Режим дозирования: 500 мг MIB-626 или плацебо ежедневно, Количество таблеток: Одна таблетка MIB-626 500 мг или одна таблетка плацебо, Частота: Один раз в день Группа 2 Режим дозирования: 1000 мг MIB-626 или плацебо, Количество таблеток: Две таблетки MIB-626 по 500 мг или две таблетки плацебо, Частота: Один раз в день Группа 3 Режим дозирования: 2000 мг MIB-626 или плацебо, Количество таблеток: Две таблетки MIB-626 по 500 мг или две таблетки плацебо два раза в день, Частота: Два раза в день Участникам будет дана инструкция принимать исследуемый препарат с интервалом в 12 часов.

Общее повышение дозы: Правила остановки Повышение дозы будет последовательным и будет продолжаться до тех пор, пока не будут выполнены предопределенные критерии остановки. Набор в следующую дозовую когорту не начнется до тех пор, пока оценка Комитетом по мониторингу данных и безопасности (КМДБ) всех доступных данных по безопасности всех субъектов на этой дозе до 28 дня исследования не поддержит переход к следующей когорте.

Повышение дозы будет приостановлено в ожидании дополнительной оценки или прекращено, если произойдет любое из следующего:

КМДБ рекомендует приостановить или прекратить повышение дозы.

1. Два или более субъекта в дозовой когорте испытывают связанное с препаратом, возникшее в ходе лечения нежелательное явление степени 2 или выше по Общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE) версии 5.0 (Доза, ограничивающая токсичность [ДОТ]).

Максимально переносимая доза (МПД) для этого исследования определяется как та доза, при которой не более чем у 1 из 6 субъектов в когорте возникает дозолимитирующая токсичность (ДОТ). Если у 2 или более субъектов в когорте возникает ДОТ или выполняются Правила остановки повышения дозы, МПД будет превышена, и следующий более низкий уровень дозы будет считаться МПД.

Главные исследователи (ГИ), после обсуждения с КМДБ, или КМДБ могут рекомендовать прекращение повышения дозы, если они считают, что НЯ и/или лабораторные отклонения указывают на то, что более высокие дозы не будут переноситься или поставят под угрозу безопасность субъектов. Факторы, которые должны быть рассмотрены для прекращения повышения дозы, включают частоту, тяжесть, клиническую значимость, возможную причинно-следственную связь и ожидаемую обратимость всех наблюдаемых НЯ и/или лабораторных отклонений для каждой конкретной дозовой группы. Если Исследователь и/или КМДБ считают на основе доступных данных, что субъекты на более высоком уровне дозы могут потенциально испытывать более чем минимальную токсичность, повышение дозы может быть прекращено. Критерии, поддерживающие прекращение повышения дозы, могут варьироваться от совокупности более частых легких и/или умеренных НЯ и/или лабораторных отклонений, которые предполагают устойчивые эффекты на любую одну или несколько основных систем органов, до менее частых, но более тяжелых эффектов на конкретную систему органов.

Общее определение дозолимитирующей токсичности (ДОТ)

1. Дозолимитирующая токсичность определяется как возникновение любого из следующего у 2 или более субъектов, получавших препарат, в пределах данной дозовой когорты: Любая гематологическая или негематологическая токсичность степени 2 или выше по NCI CTCAE версии 5.0, или
2. Любое абсолютное значение QTc > 480 мсек, любое увеличение QTc > 30 мсек от исходного уровня < 480 мсек или любые признаки впервые возникшей серьезной сердечной аритмии.