NAD-Augmentierung zur Prävention oder Umkehrung der Alzheimer-Krankheit bei Menschen mit Down-Syndrom

Spezifische Ziele / Primäres Ziel: Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von mehrfach ansteigenden Dosen von MIB-626, die 28 Tage lang täglich bei Erwachsenen mit DS verabreicht werden, durch strukturierte Überwachung von unerwünschten Ereignissen und Messung von Sicherheitslaboruntersuchungen einschließlich Blutbild und Chemie, Gerinnungsprofil und EKG.

Sekundäre Ziele

1. Untersuchung der Pharmakokinetik (PK) von oralen, mehrfach ansteigenden Dosen von MIB-626 bei Erwachsenen mit DS, beginnend mit der täglichen Dosis von 500 mg und Steigerung der Dosis in aufsteigender Reihenfolge bis zur maximalen Dosis von 1000 mg zweimal täglich oder einer maximal verträglichen Dosis, falls diese niedriger als 1000 mg zweimal täglich ist. PK-Parameter (C_{Durchschnitt 0-24 h}, C_max, T_max, AUC_letzte, AUC_24h, AUC_inf und T_1/2) werden mit nichtparametrischen Methoden berechnet.
2. Charakterisierung der Pharmakodynamik (PD) von MIB-626 durch Analyse der Blutkonzentrationen von NAD+ und Plasmakonzentrationen von NAD+-Metaboliten (Nikotinamid, 1-Methylnikotinamid, N-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid [2-PY], N-Methyl-4-pyridon-3-carboxamid [4-PY], Nikotinsäure und Nikotinursäure). Auch die Konzentrationen von NAD+-Metaboliten im Urin werden gemessen. Die Forscher werden bestimmen, ob orales MIB-626 die NAD+-Menge im Gehirn erhöht, gemessen durch Ultrahochfeld-7T-Magnetresonanzspektroskopie (MRS).

Explorative Ziele: Diese Studie ist weder lang genug noch groß genug, um die Auswirkungen von MIB-626 auf Alzheimer-Krankheit (AD)-Bildgebung oder Plasmabiomarker oder neuropsychologische Ergebnisse zu bestimmen. Die Forscher haben jedoch einige klinisch wichtige explorative Ergebnisse einbezogen: (1) Blutdruck und Lipide, die in früheren Humanstudien mit MIB-626 verbessert wurden und die Morbidität und Mortalität unabhängig beeinflussen können; (2) Muskelleistung und körperliche Funktion, da Menschen mit DS oft körperliche Einschränkungen erfahren und MIB-626 die mitochondriale Funktion und Laufdistanz bei Mäusen verbessert sowie die Muskelermüdbarkeit beim Menschen verbessert.

Die Studie wird wichtige Informationen zur Sicherheit, PK, PD und Zielmechanismus-Engagement liefern, die für die schrittweise Weiterentwicklung dieses vielversprechenden Moleküls hin zu größeren Wirksamkeitsstudien notwendig sind.

Nachweis des Zielmechanismus-Engagements

1. Die Konzentrationen von NAD und seinen Metaboliten in den PBMCs werden gemessen, um die NAD-Menge in PBMCs zu bestimmen.
2. Die Gewebekonzentrationen von NAD im Gehirn werden mit der 7T-MRS gemessen.

Allgemeine Beschreibung des Studiendesigns: Dies ist eine Phase-1b-Studie mit randomisiertem, doppelblinden, placebokontrolliertem Design mit mehrfach ansteigender Dosis, die Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von MIB-626 bei Erwachsenen mit DS bewertet. Etwa 24 Teilnehmer im Alter von 18 Jahren und älter werden eingeschlossen. Die Teilnehmer werden bis zu drei Dosiskohorten zugewiesen und erhalten MIB-626 oder Placebo für 28 Tage. Sicherheits-, PK- und PD-Bewertungen werden während der Behandlungs- und Nachbeobachtungsperioden durchgeführt.

Anzahl der Zentren: Die Studie wird an zwei Studienorten durchgeführt: Die Rekrutierung erfolgt im Down-Syndrom-Programm des Mass General Hospital, und die Studie wird am Brigham and Women's Hospital umgesetzt.

Geschätzte Studiendauer: Die Studiendauer für jeden Probanden wird voraussichtlich bis zu etwa 12 Wochen betragen, einschließlich des Screenings, 4 Wochen Intervention und einem 28-tägigen Nachbeobachtungsbesuch nach Verabreichung des Prüfpräparats.

Probandenpopulation: Die Teilnehmer (insgesamt n=24) werden erwachsene Männer und Frauen ab 18 Jahren sein, bei denen eine bestätigte DS-Diagnose vorliegt und die medizinisch stabil sind.

Dosen, Dosishäufigkeit und Interventionsdauer:

MIB-626-Tabletten werden in einer Dosierungsstärke von 500 mg bereitgestellt. Drei Dosisstufen werden untersucht: 500 mg (eine Tablette) einmal täglich; 1000 mg (zwei 500-mg-Tabletten einmal täglich) oder 1000 mg (zwei 500-mg-Tabletten) zweimal täglich.

Begründung für die Dosiskohorten: Bis zu drei Dosiskohorten mit jeweils 8 Teilnehmern werden nacheinander in aufsteigender Reihenfolge untersucht: 500 mg einmal täglich, 1000 mg einmal täglich und 1000 mg zweimal täglich. Innerhalb jeder Dosiskohorte werden 8 Probanden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um entweder MIB-626 (n=6) oder passende Placebo-Tabletten (n=2) 28 Tage lang täglich zu erhalten. Die erste Kohorte erhält entweder 500 mg MIB-626 oder Placebo einmal täglich; die zweite Kohorte erhält 1000 mg MIB-626 oder Placebo einmal täglich; und die dritte Kohorte erhält 1000 mg MIB-626 oder Placebo zweimal täglich.

Die Auswahl dieser Dosisstufen basierte auf den Ergebnissen früherer Einzel- und Mehrfach-Anstiegsdosisstudien bei gesunden Erwachsenen ohne DS sowie Studien bei Erwachsenen mittleren und höheren Alters mit Stoffwechselstörungen, die zeigten, dass MIB-626-Dosen von 500 mg einmal täglich bis 1000 mg zweimal täglich sicher und gut verträglich sind und die Blut-NAD+-Spiegel bei gesunden Erwachsenen in der Gemeinschaft erhöhen. Obwohl in Einzel-Anstiegsdosisstudien eine einzelne 500-mg-MIB-626-Dosis die Blut-NAD+-Spiegel nicht signifikant erhöhte, haben andere Studien gezeigt, dass die tägliche Verabreichung von MIB-626-Dosen von nur 250 mg täglich über 4 oder mehr Wochen die Blut- oder PBMC-NAD+-Konzentration über den Ausgangswert erhöhte; der Anstieg der NAD+-Spiegel bei Dosen unter 500 mg täglich war wesentlich geringer als der mit 500 mg täglich oder höheren Dosen verbundene.

Studienschema: Die 8 geeigneten Probanden jeder Dosiskohorte werden mit verdeckter Blockrandomisierung im Verhältnis 3:1 auf MIB-626 oder Placebo randomisiert. Die Dosissteigerung erfolgt sequenziell.

Probandenauswahl: Studienprobanden und Rekrutierungsmethoden: Die Teilnehmer werden Erwachsene ab 18 Jahren mit bestätigter DS-Diagnose sein, die in der Gemeinschaft leben.

Teilnehmerrekrutierung: Die Teilnehmer werden im Down-Syndrom-Programm des Massachusetts General Hospital und durch Kontaktaufnahme mit der DS-Gemeinschaft rekrutiert. Die Rekrutierungsbemühungen umfassen die Zusammenarbeit mit lokalen Kliniken, Gemeinschaftsorganisationen und Patientenregistern.

Teilnehmerbindung:

Die Teilnehmerbindung wird durch regelmäßige Kommunikation mit Teilnehmern und/oder Betreuern sowie Erinnerungsbenachrichtigungen für Besuche während der Studie unterstützt. Das Studienpersonal steht während der Teilnahme für Fragen oder Bedenken zur Verfügung. Darüber hinaus erhalten die Teilnehmer Erinnerungen an Termine, haben angenehme Klinikbesuche, begrenzte Wartezeiten und koordinierte Bewertungen.

Ausgeschlossene Medikamente und Behandlungen:

Die Einnahme folgender Substanzen ist während der Interventionsperiode (bis zum letzten Studienbesuch) verboten:

• Folgende Medikamente sind verboten: Niacin oder Nahrungsergänzungsmittel, die NMN oder Nikotinamidribosid enthalten; alle Produkte, die Niacin, Nikotinsäure, Nikotinamid in irgendeiner Form enthalten, außer natürlichen Lebensmitteln
• Gelegentliche Anwendung von Paracetamol und nichtsteroidalen Antirheumatika wie Ibuprofen bei Fieber oder Kopfschmerzen ist erlaubt.
• Die Verwendung von Freizeitdrogen wie Marihuana, Kokain, Amphetaminen oder anderen Straßendrogen ist während der Studiendauer (bis zum letzten Studienbesuch) nicht erlaubt.

Die Studie ist doppelblind, d.h. die Studienteilnehmer und das Studienpersonal, das an den Ergebniserfassungen beteiligt ist, werden über die Interventionszuweisung nicht informiert sein.

IRB-Genehmigung: Die IRB muss gemäß den geltenden staatlichen und bundesstaatlichen/lokalen Anforderungen jeder teilnehmenden Region zusammengesetzt sein. Das NIH oder ein Beauftragter kann eine Dokumentation verlangen, die alle Namen und Titel der Mitglieder auflistet, die die jeweilige IRB bilden. Wenn ein IRB-Mitglied direkt an dieser Studie teilnimmt, muss auch eine schriftliche Benachrichtigung über seine oder ihre Enthaltung von der Abstimmung eingeholt werden. Wenn der Standort aufgrund von Datenschutz- und Interessenkonfliktbedenken nicht bereit ist, Namen und Titel aller Mitglieder bereitzustellen, sollte stattdessen eine Federal Wide Assurance-Nummer oder eine vergleichbare Nummer des Department of Health and Human Services angegeben werden.

Der PI oder ein Beauftragter wird relevante Dokumente für die Einreichung bei der jeweiligen IRB zur Überprüfung und Genehmigung des Protokolls bereitstellen. Dieses Protokoll, die Investigator's Brochure, eine Kopie der Einwilligungserklärung sowie die Teilnehmerrekrutierungsmaterialien und/oder Anzeigen und andere von allen geltenden Gesetzen und Vorschriften geforderte Dokumente müssen der lokalen IRB zur Genehmigung vorgelegt werden. Die schriftliche Genehmigung des Protokolls und der Einwilligungserklärung durch die IRB muss vor Studienbeginn (d.h. vor Versand des Prüfpräparats oder studienspezifischer Screening-Aktivitäten) eingeholt und dem NIH vorgelegt werden. Die IRB-Genehmigung muss die Studie mit exaktem Protokolltitel, -nummer und Versionsdatum bezeichnen; die überprüften Versionen anderer Dokumente (z.B. Einwilligungserklärung) identifizieren; und das Genehmigungsdatum angeben. Der Hersteller des Arzneimittels wird das Arzneimittel versenden/den Standort benachrichtigen, sobald der PI die Angemessenheit der standortspezifischen regulatorischen Dokumentation bestätigt hat und, falls zutreffend, der PI die Genehmigung der zuständigen Behörde für den Studienbeginn erhalten hat. Bis der Standort das Arzneimittel/die Benachrichtigung erhält, dürfen keine Protokollaktivitäten, einschließlich Screening, stattfinden.

Der Standort muss alle von seiner jeweiligen IRB festgelegten Anforderungen einhalten. Dies kann die Benachrichtigung der IRB über Protokolländerungen, Aktualisierungen der Einwilligungserklärung, für Teilnehmer bestimmte Rekrutierungsmaterialien, lokale Sicherheitsmeldepflichten, Berichte und Aktualisierungen zur laufenden Überprüfung der Studie in von der jeweiligen IRB festgelegten Intervallen und die Einreichung des abschließenden Statusberichts des Prüfers an die IRB umfassen.

Prüfpräparat und Materialien: Darreichungsform, Herstellung, Verpackung und Kennzeichnung: In diesem Protokoll bezieht sich das Prüfpräparat entweder auf das aktive Produkt MIB-626 oder das Placebo.

Prüfpräparat: MIB-626 wird ein GMP-gerechtes mikrokristallines festes NMN sein, gemischt mit inerten Hilfsstoffen (einschließlich mikrokristalliner Cellulose) und zu Tabletten mit einer Dosierungsstärke von 500 mg pro Tablette gepresst, was die Verabreichung von 500 mg einmal täglich mit einer einmal täglich eingenommenen Tablette; 1000 mg mit zwei 500-mg-Tabletten einmal täglich; und 2000 mg mit zwei 500-mg-Tabletten zweimal täglich ermöglicht.

Metro International Biotech, LLC wird den Wirkstoff und passende Placebo-Tabletten bereitstellen.

Lagerung: Die Verfahren für Versand, Empfang, Lagerung, Abgabe und Anweisungen zum Umgang mit Temperaturabweichungen sind im Apothekenhandbuch beschrieben:

Das Prüfpräparat wird an einem geeigneten, zugriffsbeschränkten, sicheren Ort innerhalb des Investigational Drug Service (IDS) an jedem teilnehmenden Studienstandort aufbewahrt. Das Prüfpräparat wird unter den im Apothekenhandbuch angegebenen Bedingungen gelagert und bleibt bis zur Abgabe im Originalbehälter. Ein Temperaturprotokoll des Arzneimittellagerbereichs wird täglich geführt.

Dosis und Schema: Die Probanden in jeder Dosiskohorte werden randomisiert, um entweder Placebo oder MIB-626 täglich oral im Verhältnis 3:1 zu erhalten. Die erste Kohorte erhält die 500-mg-Dosis täglich, und die Dosissteigerung erfolgt sequenziell und abhängig vom Erfüllen der vordefinierten Kriterien für Dosissteigerung.

Gruppe 1 Dosisschema: 500 mg MIB-626 oder Placebo täglich, Anzahl der Tabletten: Eine 500-mg-MIB-626- oder eine Placebo-Tablette, Häufigkeit: Einmal täglich Gruppe 2 Dosisschema: 1000 mg MIB-626 oder Placebo, Anzahl der Tabletten: Zwei 500-mg-MIB-626-Tabletten oder zwei Placebo-Tabletten, Häufigkeit: Einmal täglich Gruppe 3 Dosisschema: 2000 mg MIB-626 oder Placebo, Anzahl der Tabletten: Zwei 500-mg-MIB-626-Tabletten oder zwei Placebo-Tabletten zweimal täglich, Häufigkeit: Zweimal täglich Die Teilnehmer werden angewiesen, das Studienmedikament in 12-Stunden-Intervallen einzunehmen.

Gesamtdosissteigerung: Abbruchregeln Die Dosissteigerung erfolgt sequenziell und wird fortgesetzt, solange keine vordefinierten Abbruchkriterien erfüllt sind. Die Einschreibung in die nächste Dosiskohorte beginnt erst, nachdem eine Bewertung durch den DSMB aller verfügbaren Sicherheitsdaten aller Probanden dieser Dosis bis Tag 28 der Studie die Steigerung zur nächsten Kohorte unterstützt.

Die Dosissteigerung wird ausgesetzt, bis eine zusätzliche Bewertung erfolgt, oder beendet, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt:

Der DSMB empfiehlt, dass die Dosissteigerung ausgesetzt oder beendet werden sollte.

1. Zwei oder mehr Probanden in einer Dosiskohorte erleben ein arzneimittelbedingtes, behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis der Stufe 2 oder höher gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (Dosislimitierende Toxizität [DLT]-Dosis).

Die maximal verträgliche Dosis (MTD) für diese Studie ist definiert als die Dosis, bei der nicht mehr als 1 von 6 Probanden in einer Kohorte eine Dosislimitierende Toxizität (DLT) erfährt. Wenn 2 oder mehr Probanden in einer Kohorte eine DLT erfahren oder die Dosissteigerungs-Abbruchregeln erfüllen, wurde die MTD überschritten und die nächstniedrigere Dosisstufe wird als MTD betrachtet.

Die MPIs können nach Diskussion mit dem DSMB oder der DSMB selbst können die Beendigung der Dosissteigerung empfehlen, wenn sie der Ansicht sind, dass unerwünschte Ereignisse und/oder Laboranomalien darauf hindeuten, dass höhere Dosen nicht vertragen würden oder die Sicherheit der Probanden gefährden würden. Faktoren, die für die Beendigung der Dosissteigerung berücksichtigt werden müssen, umfassen Häufigkeit, Schweregrad, klinische Bedeutung, mögliche Kausalität und erwartete Reversibilität aller beobachteten unerwünschten Ereignisse und/oder Laboranomalien für jede spezifische Dosisgruppe. Wenn der Prüfer und/oder der DSMB basierend auf den verfügbaren Daten glauben, dass Probanden auf einer höheren Dosisstufe möglicherweise mehr als minimale Toxizität erfahren könnten, kann die Dosissteigerung beendet werden. Kriterien, die die Beendigung der Dosissteigerung unterstützen, können von einer Häufung häufigerer leichter und/oder moderater unerwünschter Ereignisse und/oder Laboranomalien, die konsistente Auswirkungen auf ein oder mehrere Hauptorgansystem(e) nahelegen, bis zu selteneren, aber schwerwiegenderen Auswirkungen auf ein bestimmtes Organsystem reichen.

Gesamtdefinition der Dosislimitierenden Toxizität (DLT)

1. Dosislimitierende Toxizität ist definiert als das Auftreten eines der folgenden Ereignisse bei 2 oder mehr arzneimittelbehandelten Probanden innerhalb einer gegebenen Dosiskohorte: Jede hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität der Stufe 2 oder höher gemäß NCI CTCAE Version 5.0, oder
2. Ein absoluter QTc > 480 ms, ein QTc-Anstieg > 30 ms vom Ausgangswert < 480 ms oder jeglicher Hinweis auf neu aufgetretene schwerwiegende Herzrhythmusstörungen.