Aumento de NAD para Prevenir o Revertir la Enfermedad de Alzheimer en Personas con Síndrome de Down

Objetivos Específicos / Objetivos Primarios Objetivo Principal Determinar la seguridad y tolerabilidad de dosis ascendentes múltiples de MIB-626 administradas diariamente durante 28 días consecutivos en adultos con SD mediante el seguimiento estructurado de eventos adversos y la medición de pruebas de seguridad de laboratorio, que incluyen hemogramas y química sanguínea, perfil de coagulación y ECG.

Objetivos Secundarios

1. Estudiar la farmacocinética (PK) de dosis orales ascendentes múltiples de MIB-626 en adultos con SD, comenzando con la dosis diaria de 500 mg y escalando la dosis en orden ascendente hasta la dosis máxima de 1000 mg dos veces al día o una dosis máxima tolerada si esta es inferior a 1000 mg dos veces al día. Los parámetros de PK (Caverage 0-24 h, Cmax, Tmax, AUClast, AUC24hr, AUCinf y T1/2) se calcularán utilizando métodos no paramétricos.
2. Caracterizar la farmacodinámica (PD) de MIB-626 mediante el análisis de las concentraciones sanguíneas de NAD+ y las concentraciones plasmáticas de metabolitos del NAD+ (nicotinamida, 1-metilnicotinamida, N-metil-2-piridona-5-carboxamida [2-PY], N-metil-4-piridona-3-carboxamida [4-PY], ácido nicotínico y ácido nicotinúrico). También se medirán las concentraciones en orina de los metabolitos del NAD+. Los investigadores determinarán si MIB-626 oral aumenta la abundancia de NAD+ en el cerebro, medida mediante espectroscopia de resonancia magnética de campo ultra alto de 7T (MRS).

Objetivos Exploratorios Este ensayo no es lo suficientemente largo ni grande para determinar los efectos de MIB-626 en biomarcadores de imagen o plasmáticos de la enfermedad de Alzheimer (EA), o en resultados neuropsicológicos. Sin embargo, los investigadores han incluido algunos resultados exploratorios clínicamente importantes: (1) presión arterial y lípidos que mejoraron en estudios humanos anteriores con MIB-626, y que pueden afectar independientemente la morbilidad y la mortalidad; (2) rendimiento muscular y función física porque las personas con SD a menudo experimentan limitaciones físicas, y MIB-626 mejora la función mitocondrial y la distancia de carrera en ratones, y mejora la fatigabilidad muscular en humanos.

El ensayo proporcionará información importante sobre la seguridad, PK, PD y la implicación de los mecanismos diana que es necesaria para guiar la progresión gradual de esta molécula prometedora hacia ensayos de eficacia más amplios.

Demostración de la Implicación del Objetivo

1. Se medirán las concentraciones de NAD y sus metabolitos en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para determinar la abundancia de NAD en las PBMC.
2. Las concentraciones tisulares de NAD en el cerebro se medirán utilizando la MRS de 7T.

Descripción General del Diseño del Estudio Este es un estudio de Fase 1b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis ascendentes múltiples que evalúa la seguridad, tolerabilidad, PK y PD de MIB-626 en adultos con SD. Se inscribirán aproximadamente 24 participantes de 18 años o más. Los participantes serán asignados a hasta tres cohortes de dosis y recibirán MIB-626 o placebo durante 28 días. Las evaluaciones de seguridad, PK y PD se llevarán a cabo durante todo el tratamiento y los períodos de seguimiento.

Número de Centros: El estudio se realizará en dos sitios de ensayo: el reclutamiento tendrá lugar en el Programa de Síndrome de Down del Hospital General de Massachusetts, y el estudio se implementará en el Hospital Brigham and Women's.

Duración Estimada del Estudio Se anticipa que la duración del estudio para cada sujeto será de hasta aproximadamente 12 semanas, que incluye el cribado, 4 semanas de intervención y una visita de seguimiento post-intervención de 28 días después de la administración del producto en investigación.

Población de Sujetos: Los participantes (total n=24) serán hombres y mujeres adultos, de 18 años o más, que tengan un diagnóstico confirmado de SD y estén médicamente estables.

Dosis, Frecuencia de Dosis y Duración de la Intervención:

Los comprimidos de MIB-626 se proporcionarán con una potencia de dosis de 500 mg. Se estudiarán tres niveles de dosis: 500 mg (un comprimido) una vez al día; 1000 mg (dos comprimidos de 500 mg una vez al día), o 1000 mg (dos comprimidos de 500 mg) dos veces al día.

Fundamento de las Cohortes de Dosificación: Se estudiarán sucesivamente hasta tres cohortes de dosificación de 8 participantes cada una en orden ascendente: 500 mg una vez al día, 1000 mg una vez al día y 1000 mg dos veces al día. Dentro de cada cohorte de dosis, 8 sujetos serán aleatorizados en una proporción de 3:1 para recibir ya sea MIB-626 (n=6) o comprimidos de placebo coincidentes (n=2) diariamente durante 28 días consecutivos. La primera cohorte recibirá 500 mg de MIB-626 o placebo una vez al día; la segunda cohorte recibirá 1000 mg de MIB-626 o placebo una vez al día; y la tercera cohorte recibirá 1000 mg de MIB-626 o placebo dos veces al día.

La selección de estos niveles de dosis se basó en los resultados de estudios previos de dosis única y ascendentes múltiples en adultos sanos sin SD, así como en estudios en adultos de mediana edad y mayores con trastornos metabólicos que demostraron que las dosis de MIB-626 desde 500 mg una vez al día hasta 1000 mg dos veces al día son seguras y bien toleradas, y aumentan los niveles sanguíneos de NAD+ en adultos sanos que viven en comunidad. Aunque en estudios de dosis única ascendente, una dosis única de 500 mg de MIB-626 no elevó significativamente los niveles sanguíneos de NAD+, otros estudios han mostrado que la administración diaria de dosis de MIB-626 tan bajas como 250 mg diarios de forma consecutiva durante 4 o más semanas elevó la concentración de NAD+ en sangre o PBMC por encima del valor basal; el aumento en los niveles de NAD+ con dosis inferiores a 500 mg diarios fue sustancialmente menor que el asociado con 500 mg diarios o dosis más altas.

Esquema del Estudio: Los 8 sujetos elegibles en cada cohorte de dosis serán aleatorizados a MIB-626 o placebo utilizando aleatorización por bloques oculta en una proporción de 3:1. La escalada de dosis será secuencial.

Selección de Sujetos Sujetos del Estudio y Métodos de Reclutamiento Los participantes serán adultos que viven en comunidad, de 18 años o más, con un diagnóstico confirmado de SD.

Reclutamiento de Participantes: Los participantes serán reclutados en el Programa de Síndrome de Down del Hospital General de Massachusetts y mediante acercamiento a la comunidad de SD. Los esfuerzos de reclutamiento incluirán la participación con clínicas locales, organizaciones comunitarias y registros de pacientes.

Retención de Participantes:

La retención de participantes se apoyará mediante comunicación regular con los participantes y/o cuidadores, y notificaciones de visitas recordatorias durante todo el estudio. El personal del estudio permanecerá disponible para abordar preguntas o inquietudes durante la participación. Además, los participantes recibirán recordatorios de citas, tendrán visitas clínicas agradables, tiempo de espera limitado y evaluaciones coordinadas.

Medicamentos y Tratamientos Excluidos:

La ingestión de lo siguiente está prohibida durante el período de intervención (hasta la última visita del estudio):

• Los siguientes medicamentos están prohibidos: niacina o suplementos dietéticos que contengan NMN o ribósido de nicotinamida; cualquier producto que contenga niacina, ácido nicotínico, nicotinamida en cualquier forma, excepto alimentos naturales.
• Se permite el uso ocasional de acetaminofén y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, como ibuprofeno, para fiebre o dolor de cabeza.
• El uso de drogas recreativas como marihuana, cocaína, anfetaminas u otras drogas callejeras no está permitido durante la duración del estudio (hasta la última visita del estudio).

El estudio es doble ciego en el sentido de que los participantes del estudio y el personal del estudio involucrado en las evaluaciones de resultados desconocerán la asignación de la intervención.

Aprobación del CEI El CEI debe constituirse de acuerdo con los requisitos estatales y federales/locales aplicables de cada región participante. El NIH o su representante pueden requerir documentación que indique todos los nombres y títulos de los miembros que componen el respectivo CEI. Si algún miembro del CEI tiene participación directa en este estudio, también debe obtenerse una notificación por escrito sobre su abstención de votar. Si el sitio no está dispuesto a proporcionar nombres y títulos de todos los miembros debido a preocupaciones de privacidad y conflicto de intereses, en su lugar debe proporcionar un Número de Garantía Amplia Federal o un número comparable asignado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos.

El IP o su representante proporcionará los documentos relevantes para su presentación al respectivo CEI para la revisión y aprobación del protocolo. Este protocolo, el Folleto del Investigador, una copia del formulario de consentimiento informado, y los materiales de reclutamiento de sujetos y/o anuncios y otros documentos requeridos por todas las leyes y regulaciones aplicables, deben ser presentados al CEI local para su aprobación. La aprobación por escrito del CEI del protocolo y el consentimiento informado del sujeto debe obtenerse y enviarse al NIH antes del inicio del estudio (es decir, antes del envío del fármaco en investigación o de la actividad de cribado específica del estudio). La aprobación del CEI debe referirse al estudio por el título exacto del protocolo, número y fecha de versión; identificar las versiones de otros documentos (por ejemplo, el formulario de consentimiento informado) revisados; y establecer la fecha de aprobación. El fabricante del fármaco enviará el fármaco/notificará al sitio una vez que el IP haya confirmado la idoneidad de la documentación regulatoria del sitio y, cuando sea aplicable, el IP haya recibido el permiso de la autoridad competente para comenzar el ensayo. Hasta que el sitio reciba el fármaco/notificación, no podrán ocurrir actividades del protocolo, incluido el cribado.

El sitio debe cumplir con todos los requisitos estipulados por su respectivo CEI. Esto puede incluir la notificación al CEI sobre enmiendas al protocolo, actualizaciones del formulario de consentimiento informado, materiales de reclutamiento destinados a ser vistos por los sujetos, requisitos locales de notificación de seguridad, informes y actualizaciones sobre la revisión continua del estudio en intervalos especificados por el respectivo CEI, y la presentación del informe de estado final del investigador al CEI.

Producto en Investigación y Materiales Forma de Dosificación, Fabricación, Envasado y Etiquetado: En este protocolo, el producto en investigación se refiere ya sea al producto activo, MIB-626 o al placebo.

Producto en Investigación: El MIB-626 será NMN microcristalino sólido de grado GMP mezclado con excipientes inertes (incluyendo celulosa microcristalina) y comprimido en tabletas con una potencia de dosis de 500 mg por tableta, permitiendo la administración de 500 mg una vez al día usando una tableta tomada una vez al día; 1000 mg usando dos tabletas de 500 mg una vez al día; y 2000 mg usando dos tabletas de 500 mg dos veces al día.

Metro International Biotech, LLC proporcionará el fármaco activo y las tabletas de placebo coincidentes.

Almacenamiento Los procedimientos para el envío, recepción, almacenamiento, dispensación y las instrucciones sobre cómo manejar las desviaciones de temperatura se proporcionan en el Manual de Farmacia:

El producto en investigación se mantendrá en un lugar apropiado, de acceso limitado y seguro dentro del Servicio de Fármacos en Investigación (IDS) en cada uno de los sitios de ensayo participantes. El producto en investigación se almacenará bajo las condiciones especificadas en el Manual de Farmacia y permanecerá en el envase original hasta su dispensación. Se mantendrá un registro de temperatura del área de almacenamiento del fármaco todos los días.

Dosis y Régimen: Los sujetos en cada cohorte de dosis serán aleatorizados para recibir ya sea el placebo o MIB-626 por vía oral diariamente en una proporción de 3:1. La primera cohorte recibirá la dosis de 500 mg diariamente y la escalada de dosis será secuencial y condicionada al cumplimiento de los criterios preestablecidos para la escalada de dosis.

Grupo 1 Régimen de dosis: 500 mg de MIB-626 o placebo diariamente, Número de Comprimidos: Un comprimido de MIB-626 de 500 mg o un comprimido de placebo, Frecuencia: Una vez al día Grupo 2 Régimen de Dosis: 1000 mg de MIB-626 o placebo, Número de Comprimidos: Dos comprimidos de MIB-626 de 500 mg o dos comprimidos de placebo, Frecuencia: Una vez al día Grupo 3 Régimen de Dosis: 2000 mg de MIB-626 o placebo, Número de comprimidos: Dos comprimidos de MIB-626 de 500 mg o dos comprimidos de placebo dos veces al día, Frecuencia: Dos veces al día Se instruirá a los participantes a tomar la medicación del estudio a intervalos de 12 horas.

Escalada de Dosis General: Reglas de Parada La escalada de dosis será secuencial y procederá siempre que no se cumplan criterios de parada predefinidos. La inscripción en la siguiente cohorte de dosis no comenzará hasta que una evaluación por parte del DSMB de todos los datos de seguridad disponibles sobre todos los sujetos en esa dosis hasta el día 28 del estudio respalde la escalada a la siguiente cohorte.

La escalada de dosis se suspenderá pendiente de evaluación adicional o se terminará si ocurre cualquiera de los siguientes:

El DSMB recomienda que la escalada de dosis debe suspenderse o terminarse.

1. Dos o más sujetos en una cohorte de dosis experimentan un evento adverso emergente del tratamiento relacionado con el fármaco de Grado 2 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (Dosis de Toxicidad Limitante de Dosis [DLT]).

La Dosis Máxima Tolerada (MTD) para este estudio se define como aquella dosis en la que no más de 1 de cada 6 sujetos en una cohorte experimenta una Toxicidad Limitante de Dosis (DLT). Si 2 o más sujetos en una cohorte experimentan una DLT o cumplen las Reglas de Parada de Escalada de Dosis, se habrá excedido la MTD y el siguiente nivel de dosis inferior se considerará la MTD.

Los IPs principales, después de discutir con el DSMB, o el DSMB pueden recomendar la terminación de la escalada de dosis si creen que los EA y/o anormalidades de laboratorio indican que dosis más altas no serían toleradas o pondrían en peligro la seguridad de los sujetos. Los factores que deben considerarse para la terminación de la escalada de dosis incluyen la frecuencia, gravedad, significancia clínica, y posible causalidad y reversibilidad anticipada de todos los EA y/o anormalidades de laboratorio observados para cada grupo de dosis específico. Si el Investigador y/o el DSMB creen, basándose en los datos disponibles, que los sujetos podrían experimentar una toxicidad mayor que mínima en un nivel de dosis más alto, la escalada de dosis puede terminarse. Los criterios que apoyan la terminación de la escalada de dosis pueden variar desde un agregado de EA leves y/o moderados más frecuentes y/o anormalidades de laboratorio que sugieran efectos consistentes en cualquier sistema de órgano mayor o múltiples sistemas hasta efectos menos frecuentes, pero más graves en un sistema de órgano específico.

Definición General de Toxicidad Limitante de Dosis (DLT)

1. La Toxicidad Limitante de Dosis se define como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes en 2 o más sujetos tratados con el fármaco dentro de una cohorte de dosis dada: Cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 2 o superior según NCI CTCAE versión 5.0, o
2. Cualquier QTc absoluto > 480 msec, cualquier aumento en QTc > 30 msec desde el valor basal < 480 msec o cualquier evidencia de aparición nueva de arritmia cardíaca grave.