Aumento del NAD per Prevenire o Invertire la Malattia di Alzheimer nelle Persone con Sindrome di Down

Obiettivi Specifici Obiettivo Primario Determinare la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple crescenti di MIB-626 somministrate giornalmente per 28 giorni consecutivi in adulti con DS mediante il monitoraggio strutturato degli eventi avversi e la misurazione dei test di sicurezza di laboratorio, inclusi emocromo e chimica, profilo di coagulazione ed ECG.

Obiettivi Secondari

1. Studiare la PK di dosi multiple crescenti orali di MIB-626 in adulti con DS, iniziando con la dose giornaliera di 500 mg e aumentando la dose in ordine crescente fino alla dose massima di 1000 mg due volte al giorno o a una dose massima tollerata se inferiore a 1000 mg due volte al giorno. I parametri PK (Cmedia 0-24 h, Cmax, Tmax, AUClast, AUC24h, AUCinf e T1/2) saranno calcolati utilizzando metodi non parametrici.
2. Caratterizzare la farmacodinamica (PD) di MIB-626 analizzando le concentrazioni ematiche di NAD+ e le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti del NAD+ (nicotinamide, 1-metilnicotinamide, N-metil-2-piridone-5-carbossammide [2-PY], N-metil-4-piridone-3-carbossammide [4-PY], acido nicotinico e acido nicotinurico). Verranno misurate anche le concentrazioni urinarie dei metaboliti del NAD+. I ricercatori determineranno se l'MIB-626 orale aumenta l'abbondanza di NAD+ nel cervello, misurata mediante spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) a campo ultra alto 7T.

Obiettivi Esplorativi Questo studio non è né abbastanza lungo né abbastanza ampio per determinare gli effetti di MIB-626 sui biomarcatori di imaging o plasmatici della malattia di Alzheimer (AD), o sugli esiti neuropsicologici. Tuttavia, i ricercatori hanno incluso alcuni esiti esplorativi clinicamente importanti: (1) pressione sanguigna e lipidi che sono migliorati in precedenti studi umani con MIB-626 e che possono influenzare indipendentemente la morbilità e la mortalità; (2) prestazione muscolare e funzione fisica perché le persone con DS spesso sperimentano limitazioni fisiche e MIB-626 migliora la funzione mitocondriale e la distanza di corsa nei topi e migliora la faticabilità muscolare negli esseri umani.

Lo studio fornirà informazioni importanti sulla sicurezza, PK, PD e coinvolgimento dei meccanismi target necessarie per guidare la progressione graduale di questa promettente molecola verso studi di efficacia più ampi.

Dimostrazione del Coinvolgimento del Target

1. Le concentrazioni di NAD e dei suoi metaboliti nei PBMC verranno misurate per determinare l'abbondanza di NAD nei PBMC.
2. Le concentrazioni tissutali di NAD nel cervello verranno misurate utilizzando la MRS 7T.

Descrizione Generale del Disegno dello Studio Questo è uno studio di fase 1b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi multiple crescenti che valuta la sicurezza, tollerabilità, PK e PD di MIB-626 in adulti con DS. Verranno arruolati circa 24 partecipanti di età pari o superiore a 18 anni. I partecipanti saranno assegnati a un massimo di tre coorti di dose e riceveranno MIB-626 o placebo per 28 giorni. Le valutazioni di sicurezza, PK e PD saranno condotte durante tutto il trattamento e i periodi di follow-up.

Numero di Centri: Lo studio sarà condotto in due siti di sperimentazione: il reclutamento avverrà presso il Programma Sindrome di Down del Mass General Hospital e lo studio sarà implementato presso il Brigham and Women's Hospital.

Durata Stimata dello Studio La durata dello studio per ciascun soggetto è prevista fino a circa 12 settimane, che include lo screening, 4 settimane di intervento e una visita di follow-up post-intervento di 28 giorni dopo la somministrazione del prodotto in sperimentazione.

Popolazione dei Soggetti: I partecipanti (totale n=24) saranno uomini e donne adulti, di 18 anni o più, con diagnosi confermata di DS e clinicamente stabili.

Dosi, Frequenza delle Dosi e Durata dell'Intervento:

Le compresse di MIB-626 saranno fornite con una potenza di dose di 500 mg. Verranno studiati tre livelli di dose: 500 mg (una compressa) una volta al giorno; 1000 mg (due compresse da 500 mg una volta al giorno), o 1000 mg (due compresse da 500 mg) due volte al giorno.

Razionale per le Coorti di Dosaggio: Fino a tre coorti di dosaggio di 8 partecipanti ciascuna saranno studiate successivamente in ordine crescente: 500 mg una volta al giorno, 1000 mg una volta al giorno e 1000 mg due volte al giorno. All'interno di ciascuna coorte di dose, 8 soggetti saranno randomizzati in un rapporto 3:1 per ricevere giornalmente MIB-626 (n=6) o placebo corrispondente (n=2) per 28 giorni consecutivi. La prima coorte riceverà 500 mg di MIB-626 o placebo una volta al giorno; la seconda coorte riceverà 1000 mg di MIB-626 o placebo una volta al giorno; e la terza coorte riceverà 1000 mg di MIB-626 o placebo due volte al giorno.

La selezione di questi livelli di dose è stata informata dai risultati dei precedenti studi a dose singola e multipla crescente in adulti sani senza DS, nonché da studi in adulti di mezza età e anziani con disturbi metabolici che hanno dimostrato che le dosi di MIB-626 da 500 mg una volta al giorno a 1000 mg due volte al giorno sono sicure e ben tollerate e aumentano i livelli ematici di NAD+ in adulti sani residenti in comunità. Sebbene negli studi a dose singola crescente, una singola dose di 500 mg di MIB-626 non abbia aumentato significativamente i livelli ematici di NAD+, altri studi hanno mostrato che la somministrazione giornaliera di dosi di MIB-626 basse come 250 mg al giorno per 4 o più settimane consecutive ha aumentato la concentrazione di NAD+ nel sangue o nei PBMC rispetto al basale; l'aumento dei livelli di NAD+ a dosi inferiori a 500 mg al giorno è stato sostanzialmente inferiore rispetto a quello associato a 500 mg al giorno o dosi superiori.

Schema dello Studio: Gli 8 soggetti idonei in ciascuna coorte di dose saranno randomizzati a MIB-626 o placebo utilizzando una randomizzazione a blocchi nascosti in un rapporto 3:1. L'escalation della dose sarà sequenziale.

Selezione dei Soggetti Soggetti dello Studio e Metodi di Reclutamento I partecipanti saranno adulti residenti in comunità, di 18 anni o più, con diagnosi confermata di DS.

Reclutamento dei Partecipanti:. I partecipanti saranno reclutati presso il Programma Sindrome di Down del Massachusetts General Hospital e attraverso il coinvolgimento della comunità DS. Gli sforzi di reclutamento includeranno il coinvolgimento di cliniche locali, organizzazioni comunitarie e registri di pazienti.

Ritenzione dei Partecipanti:

La ritenzione dei partecipanti sarà supportata attraverso una comunicazione regolare con i partecipanti e/o i caregiver e notifiche di visita promemoria durante tutto lo studio. Il personale dello studio rimarrà disponibile per rispondere a domande o preoccupazioni durante la partecipazione. Inoltre, i partecipanti riceveranno promemoria degli appuntamenti, avranno visite cliniche piacevoli, tempi di attesa limitati e valutazioni coordinate.

Medicazioni e Trattamenti Esclusi:

L'ingestione dei seguenti è vietata per tutta la durata del periodo di intervento (fino all'ultima visita dello studio):

• Sono vietati i seguenti farmaci: niacina o integratori alimentari contenenti NMN o riboside di nicotinamide; qualsiasi prodotto che contenga niacina, acido nicotinico, nicotinamide in qualsiasi forma, ad eccezione degli alimenti naturali
• È consentito l'uso occasionale di acetaminofene e farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'ibuprofene, per febbre o mal di testa.
• L'uso di droghe ricreative come marijuana, cocaina, anfetamine o altre droghe da strada non è consentito per tutta la durata dello studio (fino all'ultima visita dello studio).

Lo studio è in doppio cieco in quanto i partecipanti allo studio e il personale dello studio coinvolto nelle valutazioni degli esiti non saranno a conoscenza dell'assegnazione dell'intervento.

Approvazione dell'IRB L'IRB deve essere costituito secondo i requisiti statali e federali/locali applicabili di ciascuna regione partecipante. L'NIH o un suo delegato potrebbero richiedere documentazione che indichi tutti i nomi e i titoli dei membri che compongono il rispettivo IRB. Se un membro dell'IRB partecipa direttamente a questo studio, deve essere ottenuta anche una notifica scritta riguardante la sua astensione dal voto. Se il sito non è disposto a fornire nomi e titoli di tutti i membri a causa di preoccupazioni sulla privacy e sui conflitti di interesse, dovrebbe invece fornire un numero di Federal Wide Assurance o un numero comparabile assegnato dal Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani.

Il PI o un suo delegato fornirà i documenti pertinenti per la presentazione al rispettivo IRB per la revisione e l'approvazione del protocollo. Questo protocollo, la Brochure dello Sperimentatore, una copia del modulo di consenso informato, i materiali di reclutamento dei soggetti e/o le pubblicità e altri documenti richiesti da tutte le leggi e i regolamenti applicabili devono essere presentati all'IRB locale per l'approvazione. L'approvazione scritta dell'IRB del protocollo e del consenso informato del soggetto deve essere ottenuta e presentata all'NIH prima dell'inizio dello studio (cioè prima della spedizione del farmaco in sperimentazione o dell'attività di screening specifica dello studio). L'approvazione dell'IRB deve fare riferimento allo studio con il titolo esatto del protocollo, il numero e la data di versione; identificare le versioni di altri documenti (ad esempio, il modulo di consenso informato) revisionati; e indicare la data di approvazione. Il produttore del farmaco spedirà il farmaco/notificherà il sito una volta che il PI ha confermato l'adeguatezza della documentazione normativa del sito e, se applicabile, il PI ha ricevuto l'autorizzazione dall'autorità competente per iniziare la sperimentazione. Fino a quando il sito non riceve il farmaco/notifica, non possono verificarsi attività del protocollo, inclusi lo screening.

Il sito deve aderire a tutti i requisiti stabiliti dal rispettivo IRB. Ciò può includere la notifica all'IRB riguardo agli emendamenti del protocollo, agli aggiornamenti del modulo di consenso informato, ai materiali di reclutamento destinati alla visione dei soggetti, ai requisiti di segnalazione della sicurezza locale, ai rapporti e agli aggiornamenti riguardanti la revisione continua dello studio a intervalli specificati dal rispettivo IRB e alla presentazione del rapporto finale sullo stato dello sperimentatore all'IRB.

Prodotto in Sperimentazione e Materiali Forma Farmaceutica, Produzione, Confezionamento ed Etichettatura: In questo protocollo, il prodotto in sperimentazione si riferisce al prodotto attivo, MIB-626, o al placebo.

Prodotto in Sperimentazione: L'MIB-626 sarà un NMN microcristallino di grado GMP miscelato con eccipienti inerti (inclusa cellulosa microcristallina) e compresso in compresse con una potenza di dose di 500 mg per compressa, consentendo la somministrazione di 500 mg una volta al giorno utilizzando una compressa presa una volta al giorno; 1000 mg utilizzando due compresse da 500 mg una volta al giorno; e 2000 mg utilizzando due compresse da 500 mg due volte al giorno.

Metro International Biotech, LLC fornirà il farmaco attivo e le compresse placebo corrispondenti.

Stoccaggio Le procedure per la spedizione, la ricezione, lo stoccaggio, la dispensazione e le istruzioni su come gestire le escursioni di temperatura sono fornite nel Manuale della Farmacia:

Il prodotto in sperimentazione sarà conservato in un luogo appropriato, ad accesso limitato e sicuro all'interno del Servizio Farmaci in Sperimentazione (IDS) presso ciascuno dei siti di sperimentazione partecipanti. Il prodotto in sperimentazione sarà conservato nelle condizioni specificate nel Manuale della Farmacia e rimarrà nel contenitore originale fino alla dispensazione. Un registro della temperatura dell'area di stoccaggio del farmaco sarà mantenuto ogni giorno.

Dose e Regime: I soggetti in ciascuna coorte di dose saranno randomizzati a ricevere giornalmente per via orale placebo o MIB-626 in un rapporto 3:1. La prima coorte riceverà la dose di 500 mg giornalmente e l'escalation della dose sarà sequenziale e condizionata al soddisfacimento dei criteri pre-specificati per l'escalation della dose.

Gruppo 1 Regime di dose: 500 mg MIB-626 o placebo giornalmente, Numero di Compresse: Una compressa da 500 mg MIB-626 o una compressa placebo, Frequenza: Una volta al giorno Gruppo 2 Regime di Dose: 1000 mg MIB-626 o placebo, Numero di Compresse: Due compresse da 500 mg MIB-626 o due compresse placebo, Frequenza: Una volta al giorno Gruppo 3 Regime di Dose: 2000 mg MIB-626 o placebo, Numero di compresse: Due compresse da 500 mg MIB-626 o due compresse placebo due volte al giorno, Frequenza: Due volte al giorno I partecipanti saranno istruiti a prendere il farmaco dello studio a intervalli di 12 ore.

Escalation della Dose Complessiva: Regole di Arresto L'escalation della dose sarà sequenziale e procederà fintanto che non vengono soddisfatti criteri di arresto predefiniti. L'arruolamento alla prossima coorte di dose non inizierà fino a quando una valutazione da parte del DSMB di tutti i dati di sicurezza disponibili su tutti i soggetti a quella dose fino al giorno 28 dello studio non supporti l'escalation alla coorte successiva.

L'escalation della dose sarà sospesa in attesa di ulteriori valutazioni o terminata se si verifica una delle seguenti condizioni:

Il DSMB raccomanda che l'escalation della dose venga sospesa o terminata.

1. Due o più soggetti in una coorte di dose sperimentano un evento avverso correlato al farmaco, emergente dal trattamento di Grado 2 o superiore secondo i Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi (CTCAE) del National Cancer Institute versione 5.0 (Tossicità Limitante la Dose [DLT] Dose).

La Dose Massima Tollerata (MTD) per questo studio è definita come quella dose alla quale non più di 1 su 6 soggetti in una coorte sperimenta una Tossicità Limitante la Dose (DLT). Se 2 o più soggetti in una coorte sperimentano una DLT o soddisfano le Regole di Arresto dell'Escalation della Dose, la MTD sarà stata superata e il livello di dose inferiore successivo sarà considerato la MTD.

I MPIs, dopo discussione con il DSMB, o il DSMB possono raccomandare la cessazione dell'escalation della dose se ritengono che gli EA e/o le anomalie di laboratorio indichino che dosi più elevate non sarebbero tollerate o metterebbero a rischio la sicurezza dei soggetti. I fattori che devono essere considerati per la cessazione dell'escalation della dose includono la frequenza, la gravità, la significatività clinica e la possibile causalità e la reversibilità attesa di tutti gli EA osservati e/o le anomalie di laboratorio per ogni specifico gruppo di dose. Se lo Sperimentatore e/o il DSMB ritengono, sulla base dei dati disponibili, che i soggetti a un livello di dose più elevato potrebbero potenzialmente sperimentare una tossicità superiore a quella minima, l'escalation della dose può essere terminata. I criteri a supporto della cessazione dell'escalation della dose possono variare da un aggregato di EA lievi e/o moderati più frequenti e/o anomalie di laboratorio che suggeriscono effetti consistenti su uno o più sistemi di organi principali a effetti meno frequenti, ma più gravi su un sistema di organi specifico.

Definizione Complessiva di Tossicità Limitante la Dose (DLT)

1. La Tossicità Limitante la Dose è definita come il verificarsi di una delle seguenti condizioni in 2 o più soggetti trattati con farmaco all'interno di una data coorte di dose: Qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di Grado 2 o superiore per NCI CTCAE versione 5.0, o
2. Qualsiasi QTc assoluto > 480 msec, qualsiasi aumento del QTc > 30 msec dal basale < 480 msec o qualsiasi evidenza di nuova insorgenza di aritmia cardiaca grave.