Aumento de NAD para Prevenir ou Reverter a Doença de Alzheimer em Pessoas com Síndrome de Down

Objetivos Específicos / Objetivos Primários: Determinar a segurança e tolerabilidade de doses múltiplas ascendentes de MIB-626 administradas diariamente durante 28 dias consecutivos em adultos com síndrome de Down (SD), através da monitorização estruturada de eventos adversos e da medição de testes laboratoriais de segurança, incluindo hemogramas e análises bioquímicas, perfil de coagulação e ECG.

Objetivos Secundários

1. Estudar a farmacocinética (PK) de doses múltiplas ascendentes orais de MIB-626 em adultos com SD, começando com a dose diária de 500 mg e escalando a dose em ordem ascendente até à dose máxima de 1000 mg duas vezes ao dia ou uma dose máxima tolerada, se esta for inferior a 1000 mg duas vezes ao dia. Os parâmetros de PK (Caverage 0-24 h, Cmax, Tmax, AUClast, AUC24hr, AUCinf e T1/2) serão calculados utilizando métodos não paramétricos.
2. Caracterizar a farmacodinâmica (PD) do MIB-626 através da análise das concentrações sanguíneas de NAD+ e das concentrações plasmáticas de metabolitos do NAD+ (nicotinamida, 1-metilnicotinamida, N-Metil-2-piridona-5-carboxamida [2-PY], N-Metil-4-piridona-3-carboxamida [4-PY], ácido nicotínico e ácido nicotinúrico). As concentrações de metabolitos do NAD+ na urina também serão medidas. Os investigadores determinarão se o MIB-626 oral aumenta a abundância de NAD+ no cérebro, medida por espectroscopia de ressonância magnética de campo ultra-alto 7T (MRS).

Objetivos Exploratórios: Este ensaio não é suficientemente longo nem grande para determinar os efeitos do MIB-626 na imagem da doença de Alzheimer (DA) ou biomarcadores plasmáticos, ou resultados neuropsicológicos. No entanto, os investigadores incluíram alguns resultados exploratórios clinicamente importantes: (1) pressão arterial e lípidos que melhoraram em estudos humanos anteriores com MIB-626, e que podem afetar independentemente a morbidade e mortalidade; (2) desempenho muscular e função física, porque pessoas com SD frequentemente experienciam limitações físicas, e o MIB-626 melhora a função mitocondrial e a distância de corrida em ratos, e melhora a fadiga muscular em humanos.

O ensaio fornecerá informações importantes sobre a segurança, PK, PD e envolvimento dos mecanismos-alvo, que são necessárias para orientar a progressão faseada desta molécula promissora para ensaios de eficácia maiores.

Demonstração do Envolvimento do Alvo

1. As concentrações de NAD e seus metabolitos nos PBMCs serão medidas para determinar a abundância de NAD nos PBMCs.
2. As concentrações teciduais de NAD no cérebro serão medidas utilizando a MRS 7T.

Descrição Geral do Desenho do Estudo: Este é um estudo de Fase 1b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de doses múltiplas ascendentes, avaliando a segurança, tolerabilidade, PK e PD do MIB-626 em adultos com SD. Aproximadamente 24 participantes com 18 anos ou mais serão recrutados. Os participantes serão atribuídos a até três coortes de dose e receberão MIB-626 ou placebo durante 28 dias. As avaliações de segurança, PK e PD serão realizadas ao longo dos períodos de tratamento e seguimento.

Número de Centros: O estudo será realizado em dois locais de ensaio: o recrutamento ocorrerá no Programa de Síndrome de Down do Hospital Geral de Massachusetts, e o estudo será implementado no Hospital Brigham and Women's.

Duração Estimada do Estudo: A duração do estudo para cada sujeito é prevista para até cerca de 12 semanas, o que inclui o rastreio, 4 semanas de intervenção e a visita de seguimento pós-intervenção de 28 dias após a administração do produto investigacional.

População de Sujeitos: Os participantes (total n=24) serão homens e mulheres adultos, com 18 anos ou mais, com diagnóstico confirmado de SD e clinicamente estáveis.

Doses, Frequência de Dose e Duração da Intervenção:

Os comprimidos de MIB-626 serão fornecidos numa dose de 500 mg. Três níveis de dose serão estudados: 500 mg (um comprimido) uma vez ao dia; 1000 mg (dois comprimidos de 500 mg uma vez ao dia), ou 1000 mg (dois comprimidos de 500 mg) duas vezes ao dia.

Racional para as Coortes de Dosagem: Até três coortes de dosagem de 8 participantes cada serão estudadas sucessivamente em ordem ascendente: 500 mg uma vez ao dia, 1000 mg uma vez ao dia e 1000 mg duas vezes ao dia. Dentro de cada coorte de dose, 8 sujeitos serão randomizados numa proporção de 3:1 para receber MIB-626 (n=6) ou placebo correspondente (n=2) em comprimidos diariamente durante 28 dias consecutivos. A primeira coorte receberá 500 mg de MIB-626 ou placebo uma vez ao dia; a segunda coorte receberá 1000 mg de MIB-626 ou placebo uma vez ao dia; e a terceira coorte receberá 1000 mg de MIB-626 ou placebo duas vezes ao dia.

A seleção destes níveis de dose foi baseada nos resultados de estudos anteriores de dose única e múltipla ascendente em adultos saudáveis sem SD, bem como estudos em adultos de meia-idade e idosos com distúrbios metabólicos que demonstraram que doses de MIB-626 de 500 mg uma vez ao dia a 1000 mg duas vezes ao dia são seguras e bem toleradas, e aumentam os níveis sanguíneos de NAD+ em adultos saudáveis residentes na comunidade. Embora em estudos de dose única ascendente, uma dose única de 500 mg de MIB-626 não tenha aumentado significativamente os níveis sanguíneos de NAD+, outros estudos mostraram que a administração diária de doses de MIB-626 tão baixas como 250 mg diariamente durante 4 ou mais semanas elevou a concentração de NAD+ no sangue ou PBMC acima da linha de base; o aumento nos níveis de NAD+ em doses inferiores a 500 mg diárias foi substancialmente menor do que o associado a 500 mg diárias ou doses mais altas.

Esquema do Estudo: Os 8 sujeitos elegíveis em cada coorte de dose serão randomizados para MIB-626 ou placebo usando randomização de blocos oculta numa proporção de 3:1. A escalada de dose será sequencial.

Seleção de Sujeitos: Métodos de Seleção e Recrutamento de Sujeitos do Estudo: Os participantes serão adultos residentes na comunidade, com 18 anos ou mais, com diagnóstico confirmado de SD.

Recrutamento de Participantes: Os participantes serão recrutados no Programa de Síndrome de Down do Hospital Geral de Massachusetts e através de divulgação para a comunidade de SD. Os esforços de recrutamento incluirão envolvimento com clínicas locais, organizações comunitárias e registos de pacientes.

Retenção de Participantes: A retenção de participantes será apoiada através de comunicação regular com os participantes e/ou cuidadores, e notificações de visitas de lembrete ao longo do estudo. A equipa do estudo permanecerá disponível para esclarecer dúvidas ou preocupações durante a participação. Além disso, os participantes receberão lembretes de consultas, terão visitas clínicas agradáveis, tempo de espera limitado e avaliações coordenadas.

Medicações e Tratamentos Excluídos: A ingestão do seguinte é proibida durante o período de intervenção (até à última visita do estudo):

• As seguintes medicações são proibidas: niacina ou suplementos alimentares contendo NMN ou ribosídeo de nicotinamida; quaisquer produtos que contenham niacina, ácido nicotínico, nicotinamida em qualquer forma, exceto alimentos naturais.
• O uso ocasional de acetaminofeno e anti-inflamatórios não esteroides, como ibuprofeno, para febre ou dor de cabeça é permitido.
• O uso de drogas recreativas como marijuana, cocaína, anfetaminas ou outras drogas ilícitas não é permitido durante a duração do estudo (até à última visita do estudo).

O estudo é duplo-cego, pois os participantes do estudo e a equipa do estudo envolvida nas avaliações de resultados não terão conhecimento da atribuição da intervenção.

Aprovação do IRB: O IRB deve ser constituído de acordo com os requisitos estaduais e federais/locais aplicáveis de cada região participante. O NIH ou seu representante pode exigir documentação indicando todos os nomes e títulos dos membros que compõem o respetivo IRB. Se algum membro do IRB tiver participação direta neste estudo, também deve ser obtida notificação escrita sobre a sua abstenção de votação. Se o local não quiser fornecer os nomes e títulos de todos os membros devido a preocupações de privacidade e conflito de interesses, deve fornecer um Número de Garantia Federal Ampla ou número comparável atribuído pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos.

O investigador principal (IP) ou seu representante fornecerá os documentos relevantes para submissão ao respetivo IRB para revisão e aprovação do protocolo. Este protocolo, o Brochura do Investigador, uma cópia do formulário de consentimento informado, e os materiais de recrutamento de sujeitos e/ou anúncios e outros documentos exigidos por todas as leis e regulamentos aplicáveis devem ser submetidos ao IRB local para aprovação. A aprovação escrita do IRB do protocolo e do consentimento informado do sujeito deve ser obtida e submetida ao NIH antes do início do estudo (ou seja, antes do envio do medicamento investigacional ou da atividade de rastreio específica do estudo). A aprovação do IRB deve referir-se ao estudo pelo título exato do protocolo, número e data da versão; identificar as versões de outros documentos (por exemplo, formulário de consentimento informado) revistos; e indicar a data de aprovação. O fabricante do medicamento enviará o medicamento/notificará o local assim que o IP confirmar a adequação da documentação regulatória do local e, quando aplicável, o IP tiver recebido permissão da autoridade competente para iniciar o ensaio. Até que o local receba o medicamento/notificação, nenhuma atividade do protocolo, incluindo rastreio, pode ocorrer.

O local deve aderir a todos os requisitos estipulados pelo seu respetivo IRB. Isto pode incluir notificação ao IRB sobre emendas ao protocolo, atualizações do formulário de consentimento informado, materiais de recrutamento destinados a serem visualizados pelos sujeitos, requisitos locais de notificação de segurança, relatórios e atualizações sobre a revisão contínua do estudo em intervalos especificados pelo respetivo IRB, e submissão do relatório final de estado do investigador ao IRB.

Produto Investigacional e Materiais: Forma Farmacêutica, Fabricação, Embalagem e Rotulagem: Neste protocolo, o produto investigacional refere-se ao produto ativo, MIB-626, ou ao placebo.

Produto Investigacional: O MIB-626 será um sólido microcristalino NMN de grau GMP misturado com excipientes inertes (incluindo celulose microcristalina) e comprimido em comprimidos com uma dose de 500 mg por comprimido, permitindo a administração de 500 mg uma vez ao dia usando um comprimido tomado uma vez ao dia; 1000 mg usando dois comprimidos de 500 mg uma vez ao dia; e 2000 mg usando dois comprimidos de 500 mg duas vezes ao dia.

A Metro International Biotech, LLC fornecerá o medicamento ativo e os comprimidos de placebo correspondentes.

Armazenamento: Os procedimentos para o envio, receção, armazenamento, dispensação e instruções sobre como lidar com desvios de temperatura são fornecidos no Manual de Farmácia:

O produto investigacional será mantido num local apropriado, de acesso limitado e seguro dentro do Serviço de Medicamentos Investigacionais (SMI) em cada um dos locais de ensaio participantes. O produto investigacional será armazenado nas condições especificadas no Manual de Farmácia e permanecerá na embalagem original até ser dispensado. Um registo de temperatura da área de armazenamento do medicamento será mantido diariamente.

Dose e Regime: Os sujeitos em cada coorte de dose serão randomizados para receber placebo ou MIB-626 diariamente por via oral numa proporção de 3:1. A primeira coorte receberá a dose de 500 mg diariamente e a escalada de dose será sequencial e condicional ao cumprimento dos critérios pré-especificados para escalada de dose.

Grupo 1 Regime de dose: 500 mg de MIB-626 ou placebo diariamente, Número de Comprimidos: Um comprimido de 500 mg de MIB-626 ou um comprimido de placebo, Frequência: Uma vez ao dia. Grupo 2 Regime de Dose: 1000 mg de MIB-626 ou placebo, Número de Comprimidos: Dois comprimidos de 500 mg de MIB-626 ou dois comprimidos de placebo, Frequência: Uma vez ao dia. Grupo 3 Regime de Dose: 2000 mg de MIB-626 ou placebo, Número de comprimidos: Dois comprimidos de 500 mg de MIB-626 ou dois comprimidos de placebo duas vezes ao dia, Frequência: Duas vezes ao dia. Os participantes serão instruídos a tomar a medicação do estudo em intervalos de 12 horas.

Escalada de Dose Geral: Regras de Paragem: A escalada de dose será sequencial e prosseguirá desde que não sejam cumpridos critérios de paragem pré-definidos. O recrutamento para a próxima coorte de dose não começará até que uma avaliação pelo DSMB de todos os dados de segurança disponíveis sobre todos os sujeitos nessa dose até ao dia 28 do estudo apoie a escalada para a próxima coorte.

A escalada de dose será suspensa pendente avaliação adicional ou terminada se ocorrer algum dos seguintes:

O DSMB recomenda que a escalada de dose seja suspensa ou terminada.

1. Dois ou mais sujeitos numa coorte de dose experienciam um evento adverso relacionado com o medicamento, emergente do tratamento, de Grau 2 ou superior pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Cancro, versão 5.0 (Dose de Toxicidade Limitante de Dose [DLT]).

A Dose Máxima Tolerada (MTD) para este estudo é definida como aquela dose em que não mais de 1 em 6 sujeitos numa coorte experiencia uma Toxicidade Limitante de Dose (DLT). Se 2 ou mais sujeitos numa coorte experienciarem uma DLT ou cumprirem as Regras de Paragem de Escalada de Dose, a MTD terá sido excedida e o próximo nível de dose inferior será considerado a MTD.

Os IPs, após discussão com o DSMB, ou o DSMB podem recomendar a terminação da escalada de dose se acreditarem que os EAs e/ou anormalidades laboratoriais indicam que doses mais altas não seriam toleradas ou comprometeriam a segurança dos sujeitos. Os fatores que devem ser considerados para a terminação da escalada de dose incluem a frequência, gravidade, significado clínico, e possível causalidade e reversibilidade antecipada de todos os EAs observados e/ou anormalidades laboratoriais para cada grupo de dose específico. Se o Investigador e/ou o DSMB acreditarem, com base nos dados disponíveis, que os sujeitos num nível de dose mais alto poderiam potencialmente experienciar toxicidade superior à mínima, a escalada de dose pode ser terminada. Os critérios que apoiam a terminação da escalada de dose podem variar desde um agregado de EAs leves e/ou moderados mais frequentes e/ou anormalidades laboratoriais que sugerem efeitos consistentes em qualquer um ou múltiplos sistemas de órgãos principais até efeitos menos frequentes, mas mais graves, num sistema de órgãos específico.

Definição Geral de Toxicidade Limitante de Dose (DLT)

1. Toxicidade Limitante de Dose é definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes em 2 ou mais sujeitos tratados com o medicamento dentro de uma determinada coorte de dose: Qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica de Grau 2 ou superior por NCI CTCAE versão 5.0, ou
2. Qualquer QTc absoluto > 480 msec, qualquer aumento no QTc > 30 msec da linha de base < 480 msec ou qualquer evidência de novo início de arritmia cardíaca grave.