Wzmacnianie NAD w celu zapobiegania lub odwracania choroby Alzheimera u osób z zespołem Downa

Główne cele/założenia Główny cel Określenie bezpieczeństwa i tolerancji wielokrotnie rosnących dawek MIB-626 podawanych codziennie przez 28 kolejnych dni u dorosłych z zespołem Downa poprzez strukturalne monitorowanie zdarzeń niepożądanych oraz pomiary laboratoryjnych testów bezpieczeństwa, w tym morfologii krwi i badań biochemicznych, profilu krzepnięcia i EKG.

Cele drugorzędne

1. Zbadanie farmakokinetyki (PK) doustnych, wielokrotnie rosnących dawek MIB-626 u dorosłych z zespołem Downa, zaczynając od dawki 500 mg dziennie i zwiększając dawkę w kolejności rosnącej do maksymalnej dawki 1000 mg dwa razy dziennie lub maksymalnej tolerowanej dawki, jeśli jest niższa niż 1000 mg dwa razy dziennie. Parametry PK (Caverage 0-24 h, Cmax, Tmax, AUClast, AUC24h, AUCinf i T1/2) zostaną obliczone przy użyciu metod nieparametrycznych.
2. Określenie farmakodynamiki (PD) MIB-626 poprzez analizę stężeń NAD+ we krwi oraz stężeń metabolitów NAD+ w osoczu (nikotynamid, 1-metylonikotynamid, N-metylo-2-pirydon-5-karboksyamid [2-PY], N-metylo-4-pirydon-3-karboksyamid [4-PY], kwas nikotynowy i kwas nikotynurowy). Będą również mierzone stężenia metabolitów NAD+ w moczu. Badacze ustalą, czy doustne podanie MIB-626 zwiększa ilość NAD+ w mózgu, mierzoną za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) o ultrawysokim polu 7T.

Cele eksploracyjne To badanie nie jest wystarczająco długie ani duże, aby określić wpływ MIB-626 na obrazowanie choroby Alzheimera (AD) lub biomarkery osoczowe, czy wyniki neuropsychologiczne. Jednak badacze uwzględnili kilka klinicznie istotnych wyników eksploracyjnych: (1) ciśnienie krwi i lipidy, które poprawiły się we wcześniejszych badaniach na ludziach z MIB-626 i które mogą niezależnie wpływać na zachorowalność i śmiertelność; (2) wydolność mięśni i funkcje fizyczne, ponieważ osoby z zespołem Downa często doświadczają ograniczeń fizycznych, a MIB-626 poprawia funkcję mitochondriów i dystans biegu u myszy oraz zmniejsza męczliwość mięśni u ludzi.

Badanie dostarczy ważnych informacji na temat bezpieczeństwa, PK, PD i zaangażowania mechanizmów docelowych, które są niezbędne do kierowania stopniowym postępem tej obiecującej cząsteczki w kierunku większych badań skuteczności.

Demonstracja zaangażowania celu

1. Stężenia NAD i jego metabolitów w PBMC będą mierzone w celu określenia ilości NAD w PBMC.
2. Tkankowe stężenia NAD w mózgu będą mierzone przy użyciu 7T MRS.

Ogólny opis projektu badania Jest to badanie fazy 1b, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, z wielokrotnie rosnącymi dawkami, oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, PK i PD MIB-626 u dorosłych z zespołem Downa. Około 24 uczestników w wieku 18 lat i starszych zostanie włączonych. Uczestnicy zostaną przydzieleni do maksymalnie trzech kohort dawkowych i będą otrzymywać MIB-626 lub placebo przez 28 dni. Oceny bezpieczeństwa, PK i PD będą przeprowadzane przez cały okres leczenia i obserwacji.

Liczba ośrodków: Badanie będzie prowadzone w dwóch miejscach: rekrutacja będzie odbywać się w Programie Zespołu Downa w Szpitalu Mass General, a badanie będzie realizowane w Szpitalu Brigham and Women's.

Szacowany czas trwania badania Przewidywany czas trwania badania dla każdego uczestnika wynosi do około 12 tygodni, co obejmuje kwalifikację, 4 tygodnie interwencji oraz 28-dniową wizytę kontrolną po zakończeniu podawania produktu badawczego.

Populacja uczestników: Uczestnicy (łącznie n=24) będą dorosłymi mężczyznami i kobietami w wieku 18 lat lub starszymi, z potwierdzoną diagnozą zespołu Downa i stabilnym stanem zdrowia.

Dawki, częstotliwość podawania i czas trwania interwencji:

Tabletki MIB-626 będą dostarczane w dawce 500 mg. Badane będą trzy poziomy dawek: 500 mg (jedna tabletka) raz dziennie; 1000 mg (dwie tabletki po 500 mg raz dziennie) lub 1000 mg (dwie tabletki po 500 mg) dwa razy dziennie.

Uzasadnienie dla kohort dawkowych: Kolejno będą badane do trzech kohort dawkowych po 8 uczestników każda, w kolejności rosnącej: 500 mg raz dziennie, 1000 mg raz dziennie i 1000 mg dwa razy dziennie. W każdej kohorcie dawki 8 uczestników zostanie losowo przydzielonych w stosunku 3:1 do otrzymywania codziennie przez 28 kolejnych dni tabletek MIB-626 (n=6) lub dopasowanego placebo (n=2). Pierwsza kohorta będzie otrzymywać 500 mg MIB-626 lub placebo raz dziennie; druga kohorta będzie otrzymywać 1000 mg MIB-626 lub placebo raz dziennie; a trzecia kohorta będzie otrzymywać 1000 mg MIB-626 lub placebo dwa razy dziennie.

Wybór tych poziomów dawek został oparty na wynikach poprzednich badań z pojedynczymi i wielokrotnie rosnącymi dawkami u zdrowych dorosłych bez zespołu Downa, a także badań u osób w średnim i starszym wieku z zaburzeniami metabolicznymi, które wykazały, że dawki MIB-626 od 500 mg raz dziennie do 1000 mg dwa razy dziennie są bezpieczne i dobrze tolerowane oraz zwiększają poziom NAD+ we krwi u zdrowych dorosłych mieszkających w społeczności. Chociaż w badaniach z pojedynczymi rosnącymi dawkami pojedyncza dawka 500 mg MIB-626 nie podniosła znacząco poziomu NAD+ we krwi, inne badania wykazały, że codzienne podawanie dawek MIB-626 tak niskich jak 250 mg dziennie przez 4 lub więcej tygodni podniosło stężenie NAD+ we krwi lub PBMC powyżej wartości wyjściowej; wzrost poziomów NAD+ przy dawkach mniejszych niż 500 mg dziennie był znacznie mniejszy niż ten związany z dawką 500 mg dziennie lub wyższymi.

Schemat badania: 8 kwalifikujących się uczestników w każdej kohorcie dawki zostanie losowo przydzielonych do MIB-626 lub placebo przy użyciu ukrytej randomizacji blokowej w stosunku 3:1. Eskalacja dawki będzie sekwencyjna.

Dobór uczestników Uczestnicy badania i metody rekrutacji Uczestnicy będą dorosłymi mieszkającymi w społeczności, w wieku 18 lat lub starszymi, z potwierdzoną diagnozą zespołu Downa.

Rekrutacja uczestników: Uczestnicy będą rekrutowani w Programie Zespołu Downa Szpitala Massachusetts General oraz poprzez dotarcie do społeczności osób z zespołem Downa. Wysiłki rekrutacyjne będą obejmować zaangażowanie lokalnych klinik, organizacji społecznych i rejestrów pacjentów.

Utrzymanie uczestników:

Utrzymanie uczestników będzie wspierane poprzez regularną komunikację z uczestnikami i/lub opiekunami oraz przypomnienia o wizytach w trakcie badania. Personel badawczy pozostanie dostępny, aby odpowiadać na pytania lub wątpliwości podczas uczestnictwa. Ponadto uczestnicy będą otrzymywać przypomnienia o wizytach, będą mieli przyjemne wizyty kliniczne, ograniczony czas oczekiwania i skoordynowane oceny.

Wykluczone leki i zabiegi:

Spożycie poniższych jest zabronione przez cały okres interwencji (do ostatniej wizyty studyjnej):

• Następujące leki są zabronione: niacyna lub suplementy diety zawierające NMN lub rybozyd nikotynamidu; jakiekolwiek produkty zawierające niacynę, kwas nikotynowy, nikotynamid w jakiejkolwiek formie, z wyjątkiem naturalnych produktów spożywczych
• Dopuszcza się sporadyczne stosowanie paracetamolu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak ibuprofen, na gorączkę lub ból głowy.
• Stosowanie narkotyków rekreacyjnych, takich jak marihuana, kokaina, amfetaminy lub inne narkotyki uliczne, nie jest dozwolone przez cały okres badania (do ostatniej wizyty studyjnej).

Badanie jest podwójnie ślepe, co oznacza, że uczestnicy badania oraz personel badawczy zaangażowany w ocenę wyników nie będą świadomi przydziału interwencji.

Zatwierdzenie przez komisję etyczną (IRB) IRB musi być utworzona zgodnie z obowiązującymi wymaganiami stanowymi i federalnymi/lokalnymi każdego uczestniczącego regionu. NIH lub wyznaczony podmiot może wymagać dokumentacji zawierającej wszystkie imiona i nazwiska oraz tytuły członków składających się na odpowiednią IRB. Jeśli jakikolwiek członek IRB ma bezpośredni udział w tym badaniu, należy również uzyskać pisemne zawiadomienie o jego lub jej wstrzymaniu się od głosowania. Jeśli ośrodek nie chce podawać imion i nazwisk oraz tytułów wszystkich członków ze względu na obawy dotyczące prywatności i konfliktu interesów, powinien zamiast tego podać numer Federal Wide Assurance lub porównywalny numer nadany przez Departament Zdrowia i Opieki Społecznej.

Główny badacz (PI) lub wyznaczony przedstawiciel dostarczy odpowiednie dokumenty do przedłożenia odpowiedniej IRB w celu przeglądu i zatwierdzenia protokołu. Ten protokół, broszura badacza, kopia formularza świadomej zgody oraz materiały rekrutacyjne uczestników i/lub reklamy oraz inne dokumenty wymagane przez wszystkie obowiązujące przepisy prawne i regulacje muszą zostać przedłożone lokalnej IRB do zatwierdzenia. Pisemna zgoda IRB na protokół i świadomą zgodę uczestnika musi zostać uzyskana i przedłożona NIH przed rozpoczęciem badania (tj. przed wysyłką leku badawczego lub specyficznej dla badania aktywności kwalifikacyjnej). Zgoda IRB musi odnosić się do badania dokładnym tytułem protokołu, numerem i datą wersji; identyfikować wersje innych dokumentów (np. formularza świadomej zgody) przejrzanych; oraz podawać datę zatwierdzenia. Producent leku wyśle lek/powiadomi ośrodek, gdy PI potwierdzi odpowiedniość dokumentacji regulacyjnej ośrodka oraz, jeśli ma to zastosowanie, PI otrzyma pozwolenie od właściwego organu na rozpoczęcie badania. Dopóki ośrodek nie otrzyma leku/powiadomienia, żadne działania protokołowe, w tym kwalifikacja, nie mogą mieć miejsca.

Ośrodek musi przestrzegać wszystkich wymagań określonych przez swoją odpowiednią IRB. Może to obejmować powiadomienie IRB o zmianach w protokole, aktualizacjach formularza świadomej zgody, materiałach rekrutacyjnych przeznaczonych do obejrzenia przez uczestników, lokalnych wymaganiach dotyczących zgłaszania bezpieczeństwa, raportach i aktualizacjach dotyczących bieżącego przeglądu badania w odstępach określonych przez odpowiednią IRB oraz przedłożenie końcowego raportu statusu badacza do IRB.

Produkt badawczy i materiały Postać dawkowania, produkcja, pakowanie i etykietowanie: W tym protokole produkt badawczy odnosi się do produktu aktywnego, MIB-626 lub placebo.

Produkt badawczy: MIB-626 będzie mikroskrystalicznym stałym NMN klasy GMP zmieszanym z obojętnymi substancjami pomocniczymi (w tym mikrokrystaliczną celulozą) i sprasowanym w tabletki o mocy dawki 500 mg na tabletkę, umożliwiając podanie 500 mg raz dziennie przy użyciu jednej tabletki przyjmowanej raz dziennie; 1000 mg przy użyciu dwóch tabletek 500 mg raz dziennie; oraz 2000 mg przy użyciu dwóch tabletek 500 mg dwa razy dziennie.

Metro International Biotech, LLC dostarczy tabletki aktywnego leku i dopasowanego placebo.

Przechowywanie Procedury wysyłki, odbioru, przechowywania, wydawania oraz instrukcje postępowania w przypadku odchyleń temperaturowych są podane w Podręczniku Apteki:

Produkt badawczy będzie przechowywany w odpowiednim, ograniczonym dostępem, bezpiecznym miejscu w Służbie Leków Badawczych (IDS) w każdym z uczestniczących ośrodków badawczych. Produkt badawczy będzie przechowywany w warunkach określonych w Podręczniku Apteki i pozostanie w oryginalnym opakowaniu do momentu wydania. Dziennik temperatury obszaru przechowywania leków będzie prowadzony codziennie.

Dawka i schemat: Uczestnicy w każdej kohorcie dawki zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania placebo lub MIB-626 doustnie codziennie w stosunku 3:1. Pierwsza kohorta będzie otrzymywać dawkę 500 mg dziennie, a eskalacja dawki będzie sekwencyjna i uzależniona od spełnienia wcześniej określonych kryteriów eskalacji dawki.

Grupa 1 Schemat dawkowania: 500 mg MIB-626 lub placebo dziennie, Liczba tabletek: Jedna tabletka MIB-626 500 mg lub jedna tabletka placebo, Częstotliwość: Raz dziennie Grupa 2 Schemat dawkowania: 1000 mg MIB-626 lub placebo, Liczba tabletek: Dwie tabletki MIB-626 500 mg lub dwie tabletki placebo, Częstotliwość: Raz dziennie Grupa 3 Schemat dawkowania: 2000 mg MIB-626 lub placebo, Liczba tabletek: Dwie tabletki MIB-626 500 mg lub dwie tabletki placebo dwa razy dziennie, Częstotliwość: Dwa razy dziennie Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przyjmować lek badawczy w 12-godzinnych odstępach.

Ogólna eskalacja dawki: Zasady przerwania Eskalacja dawki będzie sekwencyjna i będzie postępować, dopóki nie zostaną spełnione żadne wcześniej zdefiniowane kryteria przerwania. Rekrutacja do następnej kohorty dawki nie rozpocznie się, dopóki ocena przez DSMB wszystkich dostępnych danych bezpieczeństwa dotyczących wszystkich uczestników na tej dawce do 28 dnia badania nie wspiera eskalacji do następnej kohorty.

Eskalacja dawki zostanie zawieszona w oczekiwaniu na dodatkową ocenę lub przerwana, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych przypadków:

DSMB zaleci zawieszenie lub przerwanie eskalacji dawki.

1. Dwóch lub więcej uczestników w kohorcie dawki doświadczy związanej z lekiem, związanej z leczeniem niepożądanej reakcji o stopniu 2 lub wyższym według National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 (dawka toksyczności ograniczającej dawkę [DLT]).

Maksymalna tolerowana dawka (MTD) dla tego badania jest zdefiniowana jako dawka, przy której nie więcej niż 1 na 6 uczestników w kohorcie doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Jeśli 2 lub więcej uczestników w kohorcie doświadczy DLT lub spełni zasady przerwania eskalacji dawki, MTD zostanie przekroczona i następny niższy poziom dawki będzie uważany za MTD.

Główni badacze (MPI), po dyskusji z DSMB, lub DSMB mogą zalecić przerwanie eskalacji dawki, jeśli uważają, że działania niepożądane i/lub nieprawidłowości laboratoryjne wskazują, że wyższe dawki nie byłyby tolerowane lub zagrażałyby bezpieczeństwu uczestników. Czynniki, które muszą być rozważone przy przerwaniu eskalacji dawki, obejmują częstotliwość, ciężkość, znaczenie kliniczne oraz możliwą przyczynowość i przewidywaną odwracalność wszystkich obserwowanych działań niepożądanych i/lub nieprawidłowości laboratoryjnych dla każdej konkretnej grupy dawki. Jeśli badacz i/lub DSMB uważają na podstawie dostępnych danych, że uczestnicy na wyższym poziomie dawki mogliby potencjalnie doświadczyć większej niż minimalna toksyczność, eskalacja dawki może zostać przerwana. Kryteria wspierające przerwanie eskalacji dawki mogą obejmować od zbioru częstszych łagodnych i/lub umiarkowanych działań niepożądanych i/lub nieprawidłowości laboratoryjnych sugerujących konsekwentne efekty na jeden lub wiele głównych układów narządów do rzadszych, ale cięższych efektów na konkretny układ narządów.

Ogólna definicja toksyczności ograniczającej dawkę (DLT)

1. Toksyczność ograniczająca dawkę jest zdefiniowana jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych u 2 lub więcej uczestników leczonych lekiem w danej kohorcie dawki: Jakakolwiek toksyczność hematologiczna lub niehematologiczna o stopniu 2 lub wyższym według NCI CTCAE wersja 5.0, lub
2. Jakikolwiek bezwzględny QTc > 480 ms, jakikolwiek wzrost QTc > 30 ms od wartości wyjściowej < 480 ms lub jakikolwiek dowód nowo powstałej poważnej arytmii serca.