嚢胞性線維症および気管支拡張症における急性肺増悪の検出のための新規センサーと人工知能 (NOVEL)

主要研究課題 新しいセンサーと人工知能（AI）を用いて、嚢胞性線維症（CF）または非嚢胞性線維症気管支拡張症（非CF気管支拡張症）患者において、臨床的に明らかになる前に急性肺増悪（APE）を検出することは可能か？

背景 気管支拡張症は、咳や痰の産生を伴う気管支の異常で通常は永久的な拡張によって定義される臨床症候群です。 さらに、多くの患者にとって、この疾患の日常的な症状には、通常の日々の変動を超えた症状の予測不可能な悪化が伴い、これは急性肺増悪（APE）と呼ばれます。

CFは、生命を制限する遺伝性疾患で、肺（および他の臓器）に粘稠で粘着性の分泌物が蓄積し、重度かつ持続的な細菌感染症を引き起こします。 CFは、相対的な安定期が突然の臨床的悪化（APEとして知られる）によって中断されることを特徴とし、これが肺の炎症、進行性の肺損傷、および早期死亡を引き起こします。

APEの症状には、痰の量や色の変化、咳の増加、呼吸困難の増加、倦怠感、疲労感、または無気力、38°C以上の発熱、食欲不振または体重減少が含まれます。 胸部の身体診察の変化、肺機能の低下、および/または肺感染症を示す放射線学的変化も見られることがあります。

APEは患者の転帰に重大な影響を与えます。 重度のAPEは肺機能の加速的低下と関連しており、頻繁にAPEを起こす患者、特に年間3回以上APEを経験する患者は、生活の質が低下し、入院頻度が高く、5年間の死亡率が増加します。 APEはまた、医療費の主要な要因でもあります。

CFおよび非CF気管支拡張症の患者は、薬物療法や胸部理学療法を含む大きな治療負担を抱えることがあります。 これは1日の中から数時間を奪い、家庭や仕事の生活に影響を与えます。 要約すると、治療の主な目的は、APEの頻度を減らし、増悪を早期に検出することです。

目的 この研究の目的は、CFまたは非CF気管支拡張症の人々における健康状態の検出を支援または改善するために、一連の新しいセンサーの潜在的な使用を探ることです。 重点は、APEの発症と進行の識別に置かれています。

理論的根拠 現在のAPEの診断は、患者が報告するベースライン症状の変化と、それに伴うスパイロメトリー測定値の低下に大きく依存しています。 しかし、CFの人々（PwCF）および非CF気管支拡張症の人々は、必ず日々の症状の変動を経験します。 患者と臨床医の両方にとって、これらの正常な変動とAPEの前兆となる変化を区別することは、肺の健康を維持するために極めて重要です。

チームの以前の全国的な実現可能性研究SmartCareCF（REC 14/EE/1244）からの在宅モニタリングデータを使用して、PwCFが在宅で健康状態（例：スパイロメトリー、パルスオキシメトリー、活動量、心拍数など）をモニタリングし、自己報告されたアンケート回答（例：全般的な健康状態、咳、睡眠の質）と組み合わせることで、従来のケアよりも平均10日早く、差し迫った急性肺増悪（APE）の可能性を予測できるプロトタイプの人工知能（AI）駆動予測アルゴリズムが作成されました。

以前の研究（Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215およびSmartCare-CF）は以下の点を強調しています：

1. 差し迫った臨床的悪化を識別するAIベースの予測アルゴリズムを実装するために、高頻度モニタリングの重要性

2. データ収集の容易さを改善し、患者の治療負担を軽減するために、「能動的」から「受動的」なセンシング技術への移行の必要性

   現在の目的は、患者の負担をさらに軽減し、一連の新しいセンサーを試験することによってAPEの検出のための新技術を調査し、APEの開始から終了までの信号の変化が示されるかどうかを確認することです。 そうすれば、現在必要とされるかもしれない多数の在宅モニタリング機器ではなく、これらのセンサーの1つまたは複数を使用してAPEの発症を検出し、治療への反応をモニタリングすることができます。 心拍数、体温、咳などの生理学的パラメータを測定する、OMED（Owlstone）、ARIA、ANNE（Sibel）という名前のいくつかの新しいセンサーが試験されます。

   研究デザイン これは単一施設、観察的、前向きコホート、実現可能性、アンブレラ研究です。 日常の臨床実践に影響を与えない非破壊的な方法で実施されるように設計されています。 CFまたは非CF気管支拡張症の患者は、Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust（RPH）のLung DefenceおよびCystic Fibrosis専門センターから登録されます。

   合計で、最大50名の参加者が2年間にわたって募集されます。

   新しいセンサーは、APEの開始時、静脈内（IV）抗菌薬治療時、およびベースラインに戻るまでの信号の変化があるかどうかを確認するために試験されます。 参加者は1つまたは複数の新しいセンサーを試験する場合があります。 参加者は（適格であれば）どの新しいセンサーを試験するかを選択することができます。

   参加者は、APEに対するIV抗菌薬治療の期間中、毎日新しいセンサーを装着または使用します。 また、参加者は、参加者の希望に応じて電子的または紙媒体で、11段階のリッカート尺度を用いて毎日咳と健康状態のスコアを記録するよう求められます。 咳は0-10（0は咳なし、10は最大の咳）で評価され、健康状態は0-10（0は最も不調、10は最も良好）で評価されます。

   IV抗菌薬終了後の2週間以内に別のAPEが発生し、さらなるIV抗菌薬のコースが必要な場合、センサーはIV抗菌薬の終了まで引き続き使用または装着されます。

   主要アウトカム APEに対するIV抗菌薬の開始時と終了時の間の生理学的パラメータ測定値（センサー依存）の変化。

   副次アウトカム APEに対するIV抗菌薬の開始時と終了時の間の咳と健康状態スコアの変化。

   主要エンドポイント IV抗菌薬の開始から終了までの生理学的パラメータ（センサー依存）の平均絶対変化。

   副次エンドポイント

   • IV抗菌薬の初日と最終日の間の1秒量予測値（FEV1%）としての肺機能の変化。
   • IV抗菌薬の初日と最終日の間の咳と健康状態スコアの変化。 咳と健康状態スコアは、参加者が11段階のリッカート尺度で主観的に評価します。 咳については、スコアが高いほど参加者の咳が多いことを示します。 健康状態については、スコアが高いほど参加者がより良好に感じていることを示します。

   サンプルサイズとデータ分析 サンプルサイズは試験されるセンサーによって異なります。 これらの新しいセンサーは、CFまたは非CF気管支拡張症の集団で以前に試験されたことはありません。 目的は、センサーの有用性が試験され、その高コストとのバランスが取れるように十分な参加者を募集し、より大規模な研究が正当化されるかどうかを判断できるようにすることです。

   統計分析 すべてのデータ収集、すなわち心拍数などの生理学的パラメータは、さまざまな統計的および機械学習技術を用いて共同で分析されます。 参加者には、研究用の匿名化IDが割り当てられます。 個人を特定できる情報は、NHSの臨床研究コアチームの外部で共有されることはありません。

   研究によって生成されたデータは以下のように分析されます：

   • リンク匿名化された生理学的データは、ケンブリッジ大学およびセンサー会社（データ共有契約を締結）によって分析されます。
   • リンク匿名化された臨床データは、臨床研究チーム、RPH、ケンブリッジ大学、およびセンサー会社（データ共有契約を締結）によって分析されます。
   • リンク匿名化された咳と健康状態データは、臨床研究チームRPHおよびケンブリッジ大学センサー会社（データ共有契約を締結）によって分析されます。

   統計分析の方法論には、標準的な多変量分析、線形および非線形回帰分析が含まれます。

   募集 募集は2年間にわたって行われ、参加者は最大5週間（IV抗菌薬の反復または長期コースが必要でない限り）研究に留まります。 APEはHill基準を用いて定義されます

   Hill基準

   気管支拡張症を有する人が、以下の主要症状の3つ以上において少なくとも48時間悪化し、かつ臨床医が抗菌薬治療が必要と判断した場合：

   1. 咳
   2. 痰の量および/または性状
   3. 痰の膿性
   4. 呼吸困難および/または運動耐容能
   5. 疲労および/または倦怠感
   6. 喀血

   同意プロセスと訪問スケジュール 研究訪問 各参加者には研究識別子と番号が割り当てられます。 研究番号は順次割り当てられます。 各参加者は、センサーアプリを使用する際の匿名性を確保するために、匿名のメールアカウントを持ちます。

   臨床研究チームは、登録時に日常の臨床ケア記録から、以下の参加者固有の研究情報をREDCapに記録します。

   • 研究開始日
   • 同意日とステータス
   • 生年月日
   • 年齢
   • 出生時の生物学的性別
   • 民族性
   • 研究開始時の身長
   • 研究開始時の体重
   • APEのエピソードが記録され、Hill基準に従った症状も文書化されます。
   • APE IV抗菌薬治療の開始時および終了時の予測FEV1%およびL。
   • 研究開始時の微生物学的状態
   • 研究開始時の定期的な薬剤
   • 研究期間中の微生物学的培養結果
   • 研究期間中のIV抗菌薬投与日数。
   • 研究期間中の経口抗菌薬投与日数（臨床ケア記録および参加者報告から）。
   • 研究開始時の通常のAPE治療
   • APE IV抗菌薬治療の開始時および終了時のC反応性蛋白（CRP）および白血球数（WBC）レベル。

   身長、体重、予測FEV1%およびL、CRPおよびWBCは、研究開始日に利用できない場合、参加者が研究を開始する最大2週間前に採取されたものから記録されることがあります。

   予測FEV1%およびリットル（L）、C反応性蛋白（CRP）、白血球数（WBC）は、研究終了日に利用できない場合、参加者が研究を終了してから最大2週間以内に記録されたものから採取されることがあります。

   研究前および/または研究後の2週間以内にスパイロメトリー結果が得られなかった場合、臨床研究チームは手動でこの検査を実施してスパイロメトリー結果を収集することができます。

   • APE治療前の2週間以内に記録された任意のもの（随時血糖、経口ブドウ糖負荷試験、または匿名化された持続血糖モニタリングレポート）およびAPE治療中に記録されたものからの血糖値。

   • 研究期間中の機器の技術的問題に関する連絡回数 上記のパラメータは、通常の臨床ケアの一部として定期的に収集されます。

   すべての参加者には、センサーのセットアップと使用方法、および参加者の咳と健康状態スコアの記録方法が示されます。

   インフォームドコンセント手順

   • 書面によるインフォームドコンセントは、患者が患者情報シートを読み（最低1時間）、試験を検討し、質問をする十分な時間を持った後、臨床チームまたは臨床研究チームのメンバーによって取得されます。

   • 各被験者は、研究への参加は自発的であり、同意の撤回はその後の医療に影響を与えないことを知らされます。

   • 被験者は、研究参加の最初の4週間以内に撤回（または撤回された）場合、置き換えられることがあります。 参加者は、研究責任者によって医学的理由により撤回されることがあります。

   • 参加者は、研究期間中、臨床研究チームによって、参加者の希望に応じて電話/メールまたは病院受診時（対面または仮想）に連絡されます。 これは、咳と健康状態スコアの記録が毎日行われているか、およびセンサーの毎日の使用に問題がないかを確認するためです。

   フォローアップ訪問 参加者は、研究固有のフォローアップに出席する必要はありません。

   データ収集フォームの記入 研究責任者は、データ収集フォーム（DCF）およびスポンサー、資金提供者、研究開発（R&D）、研究倫理委員会などへのすべての必要な報告書に記録されたデータの正確性、完全性、明瞭性、および適時性を確保する必要があります。

   ソース文書

   • 臨床研究データは、ケンブリッジ大学でホストされているREDCap（Research Electronic Data Capture）電子データキャプチャーツールを使用して収集および管理されています。 REDCapは、ISO:27001認定の「セーフヘイブン」を提供するClinical School Secure Data Hosting Service（SDHS）でホストされています。 N3準拠のネットワークプロバイダーのみが使用され、アクセスはパスワードで保護されます。
   • 研究のすべての参加者には、一意の識別子（UID）が与えられます。 すべての研究評価データは、個人を特定できるデータから分離して保存され、研究目的でアクセス可能なデータの匿名性を維持するためにUIDを介して参照されます。

   モニタリングと監査

   • プロジェクトデータは、研究担当官によってトラストの方針に従ってモニタリングされます。 この研究では、最初の10件の同意書がモニタリングされ、さらに必要と判断された場合にのみモニタリングされます。 プロジェクトデータは、研究担当官によって四半期ごとにモニタリングされます。

   有害事象および重篤な有害事象 これらの研究は観察的かつ非介入的であり、HRA基準を満たさないため、重篤な事象報告は必要とされず、Sibelの接着剤モニタリングを除いて、この研究では報告されません。