Neue Sensoren und künstliche Intelligenz zur Erkennung akuter pulmonaler Exazerbationen bei Mukoviszidose und Bronchiektasien (NOVEL)

Primäre Forschungsfrage Können neuartige Sensoren und künstliche Intelligenz (KI) eingesetzt werden, um akute pulmonale Exazerbationen (APEs) zu erkennen, bevor sie bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) oder Nicht-Mukoviszidose-Bronchiektasen (non-CF-Bronchiektasen) klinisch erkennbar werden?

Hintergrund Bronchiektasen sind ein klinisches Syndrom, das durch abnormale, meist permanente Erweiterungen der Bronchien in Verbindung mit Husten und Auswurfproduktion definiert ist. Zusätzlich werden die täglichen Symptome der Erkrankung für viele Patienten von unvorhersehbaren Verschlechterungen begleitet, die über die normale Tag-zu-Tag-Variation hinausgehen und als akute pulmonale Exazerbationen (APEs) bezeichnet werden.

CF ist eine lebenslimitierende, vererbte Erkrankung, die zu einer Ansammlung von dickem, klebrigem Sekret in den Lungen (und anderen Organen) führt, was zu schweren und anhaltenden bakteriellen Infektionen führt. CF ist durch Phasen relativer Stabilität gekennzeichnet, die von abrupten klinischen Verschlechterungen unterbrochen werden, bekannt als APEs, die pulmonale Entzündungen, fortschreitende Lungenschäden und vorzeitigen Tod verursachen.

Symptome von APEs umfassen Veränderungen im Auswurfvolumen oder -farbe, verstärkter Husten, erhöhte Dyspnoe, Unwohlsein, Müdigkeit oder Lethargie, Temperatur über 38°C, Anorexie oder Gewichtsverlust. Veränderungen in der körperlichen Untersuchung des Brustkorbs, Abnahme der Lungenfunktion und/oder radiologische Veränderungen, die auf eine pulmonale Infektion hinweisen, können ebenfalls beobachtet werden.

APEs haben einen signifikanten Einfluss auf die Patientenergebnisse. Schwere APEs wurden mit einem beschleunigten Lungenfunktionsverfall in Verbindung gebracht, und Patienten mit häufigen APEs, insbesondere jene, die drei oder mehr APEs pro Jahr erleben, haben eine schlechtere Lebensqualität, häufigere Krankenhausaufenthalte und eine erhöhte Mortalität über 5 Jahre. APEs sind auch ein Hauptbeitrag zu den Gesundheitskosten.

Patienten mit CF und non-CF-Bronchiektasen können eine hohe Behandlungslast haben, einschließlich Medikamenten und Atemphysiotherapie. Dies kann täglich Stunden in Anspruch nehmen und das Familien- und Berufsleben beeinträchtigen. Zusammenfassend besteht das Hauptziel der Behandlung darin, die APE-Häufigkeit zu reduzieren und Exazerbationen früher zu erkennen.

Ziele Das Ziel dieser Studie ist es, die potenzielle Verwendung einer Reihe neuartiger Sensoren zu untersuchen, um die Erkennung von Gesundheitszuständen bei Menschen mit CF oder non-CF-Bronchiektasen zu unterstützen oder zu verbessern. Der Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung des Beginns und der Progression von APEs.

Begründung Die aktuelle Diagnose einer APE stützt sich stark auf patientenberichtete Veränderungen der Basissymptome und begleitende Rückgänge in Spirometrie-Parametern. Menschen mit CF (PwCF) und jene mit non-CF-Bronchiektasen erfahren jedoch unweigerlich tägliche Symptomvariationen. Sowohl für den Patienten als auch für den Kliniker ist die Unterscheidung dieser normalen Schwankungen von jenen, die eine APE ankündigen, entscheidend für die Erhaltung der Lungengesundheit.

Unter Verwendung von Heimüberwachungsdaten aus der vorherigen nationalen Machbarkeitsstudie des Teams SmartCareCF (REC 14/EE/1244), in der PwCF ihre Gesundheit zu Hause überwachten (z.B. Spirometrie, Pulsoximetrie, Aktivität, Herzfrequenz usw.) in Kombination mit selbstberichteten Umfrageantworten (z.B. allgemeines Wohlbefinden, Husten, Schlafqualität), wurde ein Prototyp eines KI-gestützten prädiktiven Algorithmus erstellt, der die Wahrscheinlichkeit einer bevorstehenden akuten pulmonalen Exazerbation (APE) durchschnittlich 10 Tage früher als die konventionelle Versorgung vorhersagen kann.

Frühere Studien (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 und SmartCare-CF) haben hervorgehoben:

1. Die Bedeutung einer hochfrequenten Überwachung, um KI-basierte prädiktive Algorithmen zu implementieren, die bevorstehende klinische Verschlechterungen identifizieren

2. Die Notwendigkeit, von 'aktiver' zu 'passiver' Sensortechnologie zu wechseln, um die Datenerfassung zu erleichtern und die Behandlungslast für Patienten zu reduzieren.

   Das Ziel ist nun, die Patientenbelastung weiter zu reduzieren und neue Technologien zur Erkennung von APEs zu untersuchen, indem eine Reihe neuartiger Sensoren getestet wird, um festzustellen, ob eine Signaländerung vom Beginn bis zum Ende einer APE gezeigt wird. Dann könnten nur einer oder mehrere dieser Sensoren zur Erkennung des APE-Beginns und zur Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung benötigt werden, anstatt zahlreicher Heimüberwachungsgeräte, die derzeit möglicherweise erforderlich sind. Eine Reihe neuartiger Sensoren, genannt OMED (Owlstone), ARIA und ANNE (Sibel), die physiologische Parameter wie Herzfrequenz, Temperatur, Husten messen, werden getestet.

   Studiendesign Dies ist eine einzentrische, beobachtende, prospektive Kohorten-, Machbarkeits- und Schirmstudie. Sie ist so konzipiert, dass sie nicht störend verläuft und keine Auswirkungen auf die routinemäßige klinische Praxis hat. Patienten mit entweder CF oder non-CF-Bronchiektasen werden von den Lung Defence und Mukoviszidose-Spezialzentren am Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH) rekrutiert.

   Insgesamt werden über einen Zeitraum von 2 Jahren bis zu 50 Teilnehmer rekrutiert.

   Der neuartige Sensor wird getestet, um zu sehen, ob es eine Signaländerung vom Beginn der APE und der intravenösen (IV) Antibiotikabehandlung bis zur Rückkehr zum Ausgangswert gibt. Teilnehmer können einen oder mehrere neuartige Sensoren testen. Teilnehmern wird die Wahl gegeben, welche neuartigen Sensoren sie testen möchten (falls geeignet).

   Teilnehmer werden den neuartigen Sensor täglich während des Verlaufs der IV-Antibiotikabehandlung für APE tragen oder verwenden. Teilnehmer werden auch gebeten, täglich Husten- und Wohlbefindenswerte auf einer 11-Punkte-Likert-Skala zu erfassen, entweder elektronisch oder auf Papier, je nach Teilnehmerpräferenz. Husten wird von 0-10 bewertet (0 kein Husten, 10 maximaler Husten) und Wohlbefinden von 0-10 (0 am wenigsten wohl, 10 am wohlsten).

   Wenn eine weitere APE in den zwei Wochen nach Abschluss der IV-Antibiotika auftritt und ein weiterer Kurs von IV-Antibiotika erforderlich ist, wird der Sensor weiterhin verwendet oder getragen, bis zum Abschluss der IV-Antibiotika.

   Primärer Endpunkt Die Veränderung der physiologischen Parametermessungen (sensorbhängig) zwischen Beginn und Ende der IV-Antibiotika für APE.

   Sekundärer Endpunkt Die Veränderung der Husten- und Wohlbefindenswerte zwischen Beginn und Ende der IV-Antibiotika für APE.

   Primärer Endpunkt Mittlere absolute Veränderung des physiologischen Parameters (sensorbhängig) von Beginn bis Ende der IV-Antibiotika.

   Sekundäre Endpunkte

   • Veränderung der Lungenfunktion als forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde vorhergesagt (FEV1%) zwischen dem ersten und letzten Tag der IV-Antibiotika.
   • Veränderung der Husten- und Wohlbefindenswerte zwischen dem ersten und letzten Tag der IV-Antibiotika. Husten- und Wohlbefindenswerte werden subjektiv von Teilnehmern auf einer 11-Punkte-Likert-Skala bewertet. Für Husten gilt: Je höher der Wert, desto mehr hustet der Teilnehmer. Für Wohlbefinden gilt: Je höher der Wert, desto wohler fühlt sich der Teilnehmer.

   Stichprobengröße und Datenanalyse Die Stichprobengröße variiert je nach getestetem Sensor. Diese neuartigen Sensoren wurden zuvor nicht in der CF- oder non-CF-Bronchiektasen-Population getestet. Das Ziel ist es, ausreichend Teilnehmer zu rekrutieren, um sicherzustellen, dass die Nützlichkeit des Sensors getestet wurde, und abzuwägen, ob bei den hohen Kosten größere Studien gerechtfertigt sein könnten.

   Statistische Analyse Alle Datensammlungen, d.h. physiologische Parameter wie Herzfrequenz, werden gemeinsam mit einer Vielzahl statistischer und maschineller Lerntechniken analysiert. Teilnehmern wird eine anonymisierte ID für die Studie zugewiesen. Keine identifizierbaren Informationen werden außerhalb des Kern-NHS-klinischen Forschungsteams geteilt.

   Die durch die Studie generierten Daten werden wie folgt analysiert:

   • Verlinkt-anonymisierte physiologische Daten werden von der University of Cambridge und dem Sensorunternehmen analysiert (mit bestehender Datenaustauschvereinbarung).
   • Verlinkt-anonymisierte klinische Daten werden vom klinischen Forschungsteam, RPH und der University of Cambridge sowie dem Sensorunternehmen analysiert (mit bestehender Datenaustauschvereinbarung).
   • Verlinkt-anonymisierte Husten- und Wohlbefindensdaten werden vom klinischen Forschungsteam RPH und der University of Cambridge sowie dem Sensorunternehmen analysiert (mit bestehender Datenaustauschvereinbarung).

   Die Methoden für die statistische Analyse umfassen Standard-Multivariatanalysen, lineare und nichtlineare Regressionsanalysen.

   Rekrutierung Die Rekrutierung erfolgt über einen Zeitraum von 2 Jahren, und Teilnehmer bleiben für bis zu 5 Wochen in der Studie (es sei denn, wiederholte oder verlängerte Kurse von IV-Antibiotika sind erforderlich). APEs werden unter Verwendung der Hill-Kriterien definiert

   Hill-Kriterien

   Eine Person mit Bronchiektasen mit einer Verschlechterung in drei oder mehr der folgenden Schlüsselsymptome für mindestens 48 Stunden:

   1. Husten
   2. Sputumvolumen und/oder -konsistenz
   3. Sputumpurulenz
   4. Atemnot und/oder Belastungstoleranz
   5. Müdigkeit und/oder Unwohlsein
   6. Hämoptyse UND ein Kliniker entscheidet, dass eine Antibiotikabehandlung erforderlich ist

   Einwilligungsprozess und Besuchsplan Studienbesuche Jeder Teilnehmer erhält eine Studienkennung und -nummer. Die Studiennummern werden sequentiell vergeben. Jeder Teilnehmer erhält ein anonymes E-Mail-Konto, um Anonymität bei der Verwendung der Sensor-App zu ermöglichen.

   Das klinische Forschungsteam wird die folgenden teilnehmerspezifischen Studieninformationen auf REDCap aus routinemäßigen klinischen Versorgungsakten während der Einschreibung erfassen.

   • Datum des Studienbeginns
   • Einwilligungsdatum und -status
   • Geburtsdatum
   • Alter
   • Biologisches Geschlecht bei Geburt
   • Ethnizität
   • Größe zu Studienbeginn
   • Gewicht zu Studienbeginn
   • Episoden von APE werden aufgezeichnet, und Symptome gemäß den Hill-Kriterien werden ebenfalls dokumentiert.
   • FEV1 % vorhergesagt und L zu Beginn und Ende der APE-IV-Antibiotikabehandlung.
   • Mikrobieller Status zu Studienbeginn
   • Regelmäßige Medikamente zu Studienbeginn
   • Mikrobiologische Kulturergebnisse während der Studie
   • Anzahl der IV-Antibiotika-Tage während der Studie.
   • Anzahl der Tage mit oralen Antibiotika (aus klinischen Versorgungsakten und teilnehmerberichtet) während der Studie.
   • Übliche APE-Behandlung zu Studienbeginn
   • C-reaktives Protein (CRP) und weiße Blutkörperchenzahl (WBC) von Beginn bis Ende der APE-IV-Antibiotikabehandlung.

   Größe, Gewicht, FEV1 % vorhergesagt und L, CRP und WBC können aus denen notiert werden, die bis zu 2 Wochen vor Studienbeginn des Teilnehmers genommen wurden, falls am Startdatum nicht verfügbar.

   FEV1 % vorhergesagt und Liter (L), C-reaktives Protein (CRP) und weiße Blutkörperchenzahl (WBC) können aus denen entnommen werden, die bis zu 2 Wochen nach Studienende des Teilnehmers aufgezeichnet wurden, falls am Enddatum nicht verfügbar.

   Wenn innerhalb des 2-Wochen-Zeitraums vor und/oder nach der Studie keine Spirometrieergebnisse vorlagen, kann das klinische Forschungsteam diesen Test manuell durchführen, um Spirometrieergebnisse zu sammeln.

   • Blutzuckerspiegel (aus zufälligem Blutzucker, oralem Glukosetoleranztest oder anonymisiertem kontinuierlichem Glukoseüberwachungsbericht) von allen Aufzeichnungen in den 2 Wochen vor der APE-Behandlung und denen während der APE-Behandlung.

   • Die Anzahl der Kontakte für technische Probleme mit der Ausrüstung während der Studie Die oben genannten Parameter werden routinemäßig als Teil der normalen klinischen Versorgung erhoben.

   Allen Teilnehmern wird gezeigt, wie der Sensor eingerichtet und verwendet wird und wie Teilnehmerhusten- und Wohlbefindenswerte aufgezeichnet werden.

   Aufklärungs- und Einwilligungsverfahren

   • Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung wird von einem Mitglied des klinischen Teams oder klinischen Forschungsteams eingeholt, nachdem eine angemessene Zeit verstrichen ist, in der der Patient ausreichend Zeit (mindestens 1 Stunde) hatte, das Patienteninformationsblatt zu lesen, die Studie zu überdenken und Fragen zu stellen.

   • Jeder Proband wird darüber informiert, dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass ein Widerruf der Einwilligung die anschließende medizinische Behandlung nicht beeinträchtigt.

   • Probanden können ersetzt werden, wenn sie sich während der ersten 4 Wochen der Teilnahme an der Studie zurückziehen (oder zurückgezogen werden). Teilnehmer können aus medizinischen Gründen vom Prüfarzt zurückgezogen werden.

   • Teilnehmer werden während der Studie telefonisch/ per E-Mail oder während eines Krankenhausbesuchs (persönlich oder virtuell) je nach Teilnehmerpräferenz vom klinischen Forschungsteam kontaktiert. Dies dient dazu, zu überprüfen, dass die Aufzeichnung von Husten- und Wohlbefindenswerten täglich erfolgt und keine Probleme bei der täglichen Verwendung des Sensors bestehen.

   Nachsorgebesuche Teilnehmer müssen keine studienspezifischen Nachsorgetermine wahrnehmen.

   Datenerfassungsformularausfüllung Der Prüfarzt sollte die Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit und Aktualität der in den Datenerfassungsformularen (DCFs) und in allen erforderlichen Berichten z.B. an den Sponsor, Fördermittelgeber, Forschungs- und Entwicklungsabteilung (R & D) und die Forschungsethikkommission aufgezeichneten Daten sicherstellen.

   Quellendokumentation

   • Die klinischen Studiendaten werden mit REDCap (Research Electronic Data Capture) elektronischen Datenerfassungswerkzeugen, die an der University of Cambridge gehostet werden, gesammelt und verwaltet. REDCap wird auf dem Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS) gehostet, der einen ISO:27001-zertifizierten 'Safe Haven' bietet. Nur N3-konforme Netzwerkanbieter werden verwendet, und der Zugriff wird passwortgeschützt sein.
   • Jeder Teilnehmer in der Studie erhält eine eindeutige Kennung (UID). Alle Studienbewertungsdaten werden getrennt von personenbezogenen Daten gespeichert und über die UID referenziert, um die Anonymität der für Forschungszwecke zugänglichen Daten zu wahren.

   Monitoring und Audit

   • Die Projektdaten werden vom Forschungsbeauftragten gemäß der Trust-Richtlinie überwacht. Für diese Studie werden die ersten zehn Einwilligungsformulare überwacht, und weitere werden nur überwacht, wenn es als notwendig erachtet wird. Die Projektdaten werden vom Forschungsbeauftragten vierteljährlich überwacht.

   Unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Da diese Studien beobachtend und nicht-interventionell sind und die HRA-Kriterien für die Meldung schwerwiegender Ereignisse nicht erfüllen, werden in dieser Studie keine gemeldet, außer für Klebemonitoring bei Sibel.