Новые датчики и искусственный интеллект для выявления острых легочных обострений при муковисцидозе и бронхоэктатической болезни (NOVEL)

Основной исследовательский вопрос: Можно ли использовать новые датчики и искусственный интеллект (ИИ) для выявления острых легочных обострений (ОЛО) до их клинического проявления у пациентов с муковисцидозом (МВ) или не-МВ бронхоэктазами?

Бронхоэктазы – это клинический синдром, определяемый аномальным, обычно постоянным расширением бронхов, связанным с кашлем и выделением мокроты. Кроме того, у многих пациентов ежедневные симптомы заболевания сопровождаются непредсказуемым ухудшением симптомов, превышающим нормальные ежедневные колебания, что называется острыми легочными обострениями (ОЛО).

МВ – это наследственное заболевание, ограничивающее продолжительность жизни, которое вызывает накопление густого, липкого секрета в легких (и других органах), что приводит к тяжелым и стойким бактериальным инфекциям. МВ характеризуется периодами относительной стабильности, прерываемыми внезапным клиническим ухудшением, известным как ОЛО, которые вызывают легочное воспаление, прогрессирующее повреждение легких и преждевременную смерть.

Симптомы ОЛО включают изменение объема или цвета мокроты, усиление кашля, усиление одышки, недомогание, усталость или вялость, температуру выше 38°C, анорексию или потерю веса. Также могут наблюдаться изменения при физикальном обследовании грудной клетки, снижение функции легких и/или рентгенологические изменения, указывающие на легочную инфекцию.

ОЛО оказывают значительное влияние на исходы для пациентов. Тяжелые ОЛО связаны с ускоренным снижением функции легких, а пациенты с частыми ОЛО, особенно те, у кого происходит три или более ОЛО в год, имеют худшее качество жизни, более частые госпитализации и повышенную смертность в течение 5 лет. ОЛО также являются основным фактором затрат на здравоохранение.

Пациенты с МВ и не-МВ бронхоэктазами могут иметь большую нагрузку от лечения, включая лекарства и дыхательную физиотерапию. Это может занимать часы в день, влияя на домашнюю и рабочую жизнь. Вкратце, основная цель лечения – снизить частоту ОЛО и выявлять обострения раньше.

Цели: Цель этого исследования – изучить потенциальное использование ряда новых датчиков для помощи или улучшения выявления состояний здоровья у людей с МВ или не-МВ бронхоэктазами. Акцент делается на выявлении начала и прогрессирования ОЛО.

Обоснование: Текущая диагностика ОЛО в значительной степени зависит от сообщаемых пациентами изменений исходных симптомов и сопутствующего снижения параметров спирометрии. Однако люди с МВ (ЛсМВ) и те, у кого не-МВ бронхоэктазы, неизбежно испытывают ежедневные колебания симптомов. Как для пациента, так и для клинициста, различение этих нормальных колебаний от тех, которые предвещают ОЛО, жизненно важно для сохранения здоровья легких.

Используя данные домашнего мониторинга из предыдущего национального исследования осуществимости команды SmartCareCF (REC 14/EE/1244), в котором ЛсМВ отслеживали здоровье дома (например, спирометрия, пульсоксиметрия, активность, частота сердечных сокращений и т.д.) в сочетании с самоотчетными ответами на опросы (например, общее самочувствие, кашель, качество сна), был создан прототип алгоритма прогнозирования на основе искусственного интеллекта (ИИ), который может прогнозировать вероятность надвигающегося острого легочного обострения (ОЛО) в среднем на 10 дней раньше, чем обычная помощь.

Предыдущие исследования (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 и SmartCare-CF) подчеркнули:

1. Важность высокочастотного мониторинга для внедрения прогностических алгоритмов на основе ИИ, которые идентифицируют надвигающиеся клинические ухудшения.

2. Необходимость перехода от «активных» к «пассивным» технологиям зондирования для улучшения простоты сбора данных и снижения нагрузки от лечения для пациентов.

   Сейчас цель – еще больше снизить нагрузку на пациентов и исследовать новые технологии для выявления ОЛО, испытав ряд новых датчиков, чтобы определить, показывается ли изменение сигнала от начала до конца ОЛО. Затем, возможно, потребуется только один или несколько из этих датчиков для обнаружения начала ОЛО и мониторинга реакции на лечение, а не множество единиц оборудования для домашнего мониторинга, которые могут требоваться в настоящее время. Будут испытаны несколько новых датчиков, названных OMED (Owlstone), ARIA и ANNE (Sibel), которые измеряют физиологические параметры, например, частоту сердечных сокращений, температуру, кашель.

   Дизайн исследования: Это одноцентровое, обсервационное, проспективное когортное, исследование осуществимости типа «зонтик». Оно разработано как ненавязчивое, без влияния на рутинную клиническую практику. Пациенты с МВ или не-МВ бронхоэктазами будут включены из специализированных центров по защите легких и муковисцидозу в Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   Всего за 2-летний период будет набрано до 50 участников.

   Новый датчик будет испытан, чтобы увидеть, есть ли изменение сигнала от начала ОЛО и внутривенного (ВВ) антибиотического лечения до возвращения к исходному уровню. Участники могут испытать один или несколько новых датчиков. Участникам будет предоставлен выбор, какие новые датчики испытать (если они соответствуют критериям).

   Участники будут носить или использовать новый датчик ежедневно в течение курса ВВ антибиотического лечения ОЛО. Участников также попросят ежедневно записывать баллы кашля и самочувствия по 11-балльной шкале Лайкерта, либо электронно, либо на бумаге, в зависимости от предпочтений участника. Кашель оценивается от 0 до 10 (0 – нет кашля, 10 – максимальный кашель), а самочувствие – от 0 до 10 (0 – наименее хорошо, 10 – наиболее хорошо).

   Если другое ОЛО произойдет в течение двух недель после завершения ВВ антибиотиков и потребуется дополнительный курс ВВ антибиотиков, то датчик будет продолжать использоваться или носиться до завершения ВВ антибиотиков.

   Первичный исход: Изменение измерений физиологических параметров (зависит от датчика) между началом и концом ВВ антибиотиков для ОЛО.

   Вторичный исход: Изменение баллов кашля и самочувствия между началом и концом ВВ антибиотиков для ОЛО.

   Первичная конечная точка: Среднее абсолютное изменение физиологического параметра (зависит от датчика) от начала до конца ВВ антибиотиков.

   Вторичные конечные точки:

   • Изменение функции легких как форсированного объема выдоха за одну секунду в процентах от прогнозируемого (FEV1%) между первым и последним днем ВВ антибиотиков.
   • Изменение баллов кашля и самочувствия между первым и последним днем ВВ антибиотиков. Баллы кашля и самочувствия субъективно оцениваются участниками по 11-балльной шкале Лайкерта. Для кашля: чем выше балл, тем больше участник кашляет. Для самочувствия: чем выше балл, тем лучше чувствует себя участник.

   Размер выборки и анализ данных: Размер выборки будет варьироваться в зависимости от тестируемого датчика. Эти новые датчики ранее не тестировались на популяции МВ или не-МВ бронхоэктазов. Цель – набрать достаточное количество участников, чтобы убедиться, что полезность датчика была протестирована, сбалансировав с высокой стоимостью, можно определить, оправданы ли более масштабные исследования.

   Статистический анализ: Все собранные данные, т.е. физиологические параметры, такие как частота сердечных сокращений, будут совместно проанализированы с использованием различных статистических и машинных методов обучения. Участникам будет присвоен анонимизированный идентификатор для исследования. Никакая идентифицируемая информация не будет передана за пределы основной клинической исследовательской группы NHS.

   Данные, полученные в результате исследования, будут проанализированы следующим образом:

   • Связанные анонимизированные физиологические данные будут проанализированы Кембриджским университетом и компанией-производителем датчиков (при наличии Соглашения об обмене данными).
   • Связанные анонимизированные клинические данные будут проанализированы клинической исследовательской группой, RPH, Кембриджским университетом и компанией-производителем датчиков (при наличии Соглашения об обмене данными).
   • Связанные анонимизированные данные о кашле и самочувствии будут проанализированы клинической исследовательской группой RPH, Кембриджским университетом и компанией-производителем датчиков (при наличии Соглашения об обмене данными).

   Методологии статистического анализа будут включать стандартный многомерный анализ, линейный и нелинейный регрессионный анализ.

   Набор участников: Набор будет происходить в течение 2-летнего периода, и участники будут оставаться в исследовании до 5 недель (если не потребуются повторные или пролонгированные курсы ВВ антибиотиков). ОЛО будут определяться с использованием Критериев Хилла.

   Критерии Хилла:

   Человек с бронхоэктазами с ухудшением трех или более из следующих ключевых симптомов в течение не менее 48 часов:

   1. Кашель
   2. Объем и/или консистенция мокроты
   3. Гнойность мокроты
   4. Одышка и/или переносимость физической нагрузки
   5. Усталость и/или недомогание
   6. Кровохарканье И клиницист определяет, что требуется антибиотическое лечение.

   Процесс информированного согласия и график визитов: Визиты исследования: Каждому участнику будет присвоен идентификатор и номер исследования. Номера исследований будут назначаться последовательно. У каждого участника будет анонимный email-аккаунт для обеспечения анонимности при использовании приложения датчика.

   Клиническая исследовательская группа будет записывать следующую информацию об участнике, специфичную для исследования, в REDCap, из записей рутинного клинического ухода во время включения.

   • Дата начала участия в исследовании
   • Дата и статус согласия
   • Дата рождения
   • Возраст
   • Биологический пол при рождении
   • Этническая принадлежность
   • Рост в начале исследования
   • Вес в начале исследования
   • Эпизоды ОЛО будут регистрироваться, и симптомы в соответствии с Критериями Хилла также будут документироваться.
   • FEV1 % прогнозируемый и литры (L) в начале и конце лечения ОЛО ВВ антибиотиками.
   • Микробный статус в начале исследования
   • Регулярные лекарства в начале исследования
   • Результаты микробиологических культур во время исследования
   • Количество дней ВВ антибиотиков во время исследования.
   • Количество дней приема пероральных антибиотиков (из записей клинического ухода и сообщенных участником) во время исследования.
   • Обычное лечение ОЛО в начале исследования
   • Уровни С-реактивного белка (СРБ) и количества лейкоцитов (WBC) с начала и конца лечения ОЛО ВВ антибиотиками.

   Рост, вес, FEV1 % прогнозируемый и литры (L), СРБ и WBC могут быть отмечены из тех, что были взяты за период до 2 недель до начала участия в исследовании, если они недоступны на дату начала.

   FEV1 % прогнозируемый и литры (L), С-реактивный белок (СРБ) и количество лейкоцитов (WBC) могут быть взяты из записей за период до 2 недель после окончания участия в исследовании, если они недоступны на дату окончания.

   Если результаты спирометрии не были получены в течение 2-недельного периода до и/или после исследования, клиническая исследовательская группа может вручную провести этот тест для сбора результатов спирометрии.

   • Уровни глюкозы в крови (из случайного измерения глюкозы в крови, теста на толерантность к глюкозе или анонимизированного отчета непрерывного мониторинга глюкозы) из любых записей в течение 2 недель до лечения ОЛО и тех, что записаны во время лечения ОЛО.

   • Количество обращений по техническим проблемам с оборудованием во время исследования. Вышеуказанные параметры обычно собираются как часть обычного клинического ухода.

   Все участники будут проинструктированы, как настроить и использовать датчик, а также как записывать баллы кашля и самочувствия.

   Процедура информированного согласия:

   • Письменное информированное согласие будет получено членом клинической команды или клинической исследовательской группы после достаточного времени, в течение которого у пациента было достаточно времени (минимум 1 час) для прочтения информационного листка для пациента, обдумывания испытания и задавания любых вопросов.

   • Каждому субъекту будет сообщено, что участие в исследовании является добровольным и что отзыв согласия не повлияет на последующее медицинское лечение.

   • Субъекты могут быть заменены, если они отзовут согласие (или будут отозваны) в течение первых 4 недель участия в исследовании. Участники могут быть отозваны по медицинским причинам исследователем.

   • Участники будут связываться по телефону/email или во время посещения больницы (лично или виртуально) в зависимости от предпочтений участника клинической исследовательской группой во время исследования. Это будет для проверки того, что ежедневно записываются баллы кашля и самочувствия, и нет проблем с ежедневным использованием датчика.

   Последующие визиты: Участникам не нужно посещать специальные последующие визиты по исследованию.

   Заполнение форм сбора данных: Исследователь должен обеспечить точность, полноту, разборчивость и своевременность данных, записанных в формах сбора данных (DCFs), и во всех необходимых отчетах, например, для Спонсора, Финансирующей организации, Отдела исследований и разработок (R&D) и Комитета по этике исследований.

   Исходная документация:

   • Данные клинического исследования собираются и управляются с использованием инструментов электронного сбора данных REDCap (Research Electronic Data Capture), размещенных в Кембриджском университете. REDCap размещен на службе безопасного хранения данных клинической школы (SDHS), которая предоставляет сертифицированный по ISO:27001 «Безопасный приют». Будут использоваться только сетевые провайдеры, соответствующие стандарту N3, и доступ будет защищен паролем.
   • Каждому участнику исследования будет присвоен уникальный идентификатор (UID). Все данные оценки исследования будут храниться отдельно от лично идентифицируемых данных и ссылаться через UID для сохранения анонимности данных, доступных для исследовательских целей.

   Мониторинг и аудит:

   • Данные проекта будут контролироваться научным сотрудником в соответствии с политикой Trust. Для этого исследования первые десять форм согласия будут контролироваться, а дальнейшие будут контролироваться только при необходимости. Данные проекта будут контролироваться научным сотрудником ежеквартально.

   Нежелательные и серьезные нежелательные явления: Поскольку эти исследования являются обсервационными и неинтервенционными и не соответствуют критериям HRA, которые требовали бы отчетности о серьезных событиях, в этом исследовании не будет сообщаться ни о каких, за исключением мониторинга адгезии для Sibel.