Nové senzory a umělá inteligence pro detekci akutních plicních exacerbací u cystické fibrózy a bronchiektázie (NOVEL)

Hlavní výzkumná otázka: Lze nové senzory a umělou inteligenci (AI) využít k detekci akutních plicních exacerbací (APE) ještě předtím, než se klinicky projeví u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo s bronchiektáziemi bez cystické fibrózy (ne-CF bronchiektázie)?

Pozadí: Bronchiektázie je klinický syndrom definovaný abnormální, obvykle trvalou dilatací průdušek spojenou s kašlem a produkcí sputa. Navíc u mnoha pacientů jsou denní příznaky onemocnění doprovázeny nepředvídatelným zhoršením příznaků nad rámec běžné denní variability, což se označuje jako akutní plicní exacerbace (APE).

CF je dědičné onemocnění omezující život, které způsobuje hromadění hustého, lepkavého sekretu v plicích (a dalších orgánech), což vede k závažným a přetrvávajícím bakteriálním infekcím. CF je charakterizována obdobími relativní stability přerušovanými náhlým klinickým zhoršením, známým jako APE, které vyvolává plicní zánět, progresivní poškození plic a předčasné úmrtí.

Příznaky APE zahrnují změnu objemu nebo barvy sputa, zvýšený kašel, zvýšenou dušnost, malátnost, únavu nebo letargii, teplotu nad 38 °C, anorexii nebo úbytek hmotnosti. Může být také pozorována změna při fyzikálním vyšetření hrudníku, pokles plicních funkcí a/nebo radiografické změny naznačující plicní infekci.

APE mají významný dopad na výsledky pacientů. Závažné APE byly spojeny se zrychleným poklesem plicních funkcí a pacienti s častými APE, zejména ti, kteří zažívají tři nebo více APE ročně, mají horší kvalitu života, častější hospitalizace a zvýšenou úmrtnost během 5 let. APE jsou také hlavním přispěvatelem k nákladům na zdravotní péči.

Pacienti s CF a ne-CF bronchiektáziemi mohou mít velkou léčebnou zátěž včetně léků a plicní fyzioterapie. To může zabrat hodiny denně a ovlivnit domácí i pracovní život. Shrnutím, hlavním cílem léčby je snížit četnost APE a detekovat exacerbace dříve.

Cíle: Cílem této studie je prozkoumat potenciální využití řady nových senzorů k pomoci nebo zlepšení detekce zdravotních stavů u lidí s CF nebo ne-CF bronchiektáziemi. Důraz je kladen na identifikaci nástupu a progrese APE.

Odůvodnění: Současná diagnostika APE se silně opírá o pacientem hlášené změny v základních příznacích a doprovodné poklesy parametrů spirometrie. Lidé s CF (PwCF) a ti s ne-CF bronchiektáziemi však nevyhnutelně zažívají denní variabilitu příznaků. Pro pacienta i klinika je zásadní pro zachování zdraví plic rozlišit tyto normální výkyvy od těch, které ohlašují APE.

Pomocí dat z domácího monitorování z předchozí národní studie proveditelnosti týmu SmartCareCF (REC 14/EE/1244), ve které PwCF monitorovali zdraví doma (např. spirometrie, pulzní oxymetrie, aktivita, srdeční frekvence atd.) v kombinaci s vlastními hlášenými odpověďmi z dotazníků (např. celková pohoda, kašel, kvalita spánku), byl vytvořen prototyp prediktivního algoritmu poháněného umělou inteligencí (AI), který dokáže předpovědět pravděpodobnost nadcházející akutní plicní exacerbace (APE) v průměru o 10 dní dříve než konvenční péče.

Předchozí studie (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 a SmartCare-CF) zdůraznily:

1. Důležitost vysokofrekvenčního monitorování za účelem implementace prediktivních algoritmů založených na AI, které identifikují bezprostřední klinická zhoršení.
2. Potřebu přejít od 'aktivní' k 'pasivní' senzorové technologii, aby se zlepšila snadnost sběru dat a snížila léčebná zátěž pro pacienty.

Současným cílem je dále snížit zátěž pacientů a prozkoumat nové technologie pro detekci APE testováním řady nových senzorů, aby se zjistilo, zda je prokázána změna signálu od začátku do konce APE. Poté by mohlo stačit pouze jeden nebo více těchto senzorů k detekci nástupu APE a monitorování reakce na léčbu, spíše než četné kusy domácího monitorovacího zařízení, které může být v současnosti potřeba. Bude testována řada nových senzorů, pojmenovaných OMED (Owlstone), ARIA a ANNE (Sibel), které měří fyziologické parametry, například srdeční frekvenci, teplotu, kašel.

Design studie: Jedná se o jednocentrovou, observační, prospektivní kohortovou, proveditelnostní, deštníkovou studii. Je navržena tak, aby probíhala nenarušivě, bez dopadu na rutinní klinickou praxi. Pacienti s CF nebo ne-CF bronchiektáziemi budou zařazeni z odborných center Lung Defence a Cystic Fibrosis v Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH). Celkově bude během 2letého období rekrutováno až 50 účastníků.

Nový senzor bude testován, aby se zjistilo, zda dojde ke změně signálu od začátku APE a intravenózní (IV) antibiotické léčby a zpět k výchozímu stavu. Účastníci mohou testovat jeden nebo více nových senzorů. Účastníkům bude dána možnost volby, které nové senzory testovat (pokud budou způsobilí).

Účastníci budou nosit nebo používat nový senzor denně během IV antibiotické léčby APE. Účastníci budou také požádáni, aby denně zaznamenávali skóre kašle a pohody na 11bodové Likertově škále, buď elektronicky, nebo na papíře podle preference účastníka. Kašel je hodnocen od 0 do 10 (0 žádný kašel, 10 maximální kašel) a pohoda od 0 do 10 (0 nejméně dobře, 10 nejlépe).

Pokud by došlo k další APE během dvou týdnů po ukončení IV antibiotik a je vyžadován další cyklus IV antibiotik, bude senzor nadále používán nebo nošen až do ukončení IV antibiotik.

Primární výsledek: Změna měření fyziologických parametrů (závislá na senzoru) mezi začátkem a koncem IV antibiotik pro APE.

Sekundární výsledek: Změna skóre kašle a pohody mezi začátkem a koncem IV antibiotik pro APE.

Primární ukazatel: Průměrná absolutní změna fyziologického parametru (závislá na senzoru) od začátku do konce IV antibiotik.

Sekundární ukazatele:

• Změna plicních funkcí jako nuceného výdechového objemu za jednu sekundu predikovaného (FEV1%) mezi prvním a posledním dnem IV antibiotik.
• Změna skóre kašle a pohody mezi prvním a posledním dnem IV antibiotik. Skóre kašle a pohody jsou subjektivně hodnoceny účastníky na 11bodové Likertově škále. U kašle platí, že čím vyšší skóre, tím více účastník kašle. U pohody platí, že čím vyšší skóre, tím lépe se účastník cítí.

Velikost vzorku a analýza dat: Velikost vzorku se bude lišit v závislosti na testovaném senzoru. Tyto nové senzory nebyly předtím testovány v populaci s CF nebo ne-CF bronchiektáziemi. Cílem je rekrutovat dostatečný počet účastníků, aby bylo zajištěno otestování užitečnosti senzoru vyvážené s jeho vysokou cenou, a lze určit, zda mohou být opodstatněné větší studie.

Statistická analýza: Všechna shromážděná data, tj. fyziologické parametry jako srdeční frekvence, budou společně analyzovány pomocí různých statistických a strojových učících technik. Účastníkům bude pro studii přidělen anonymizovaný ID. Žádné identifikovatelné informace nebudou sdíleny mimo jádrový klinický výzkumný tým NHS.

Data generovaná studií budou analyzována následovně:

• Propojená anonymizovaná fyziologická data budou analyzována Univerzitou v Cambridge a společností senzoru (s platnou dohodou o sdílení dat).
• Propojená anonymizovaná klinická data budou analyzována klinickým výzkumným týmem, RPH a Univerzitou v Cambridge a společností senzoru (s platnou dohodou o sdílení dat).
• Propojená anonymizovaná data o kašli a pohodě budou analyzována klinickým výzkumným týmem RPH a Univerzitou v Cambridge a společností senzoru (s platnou dohodou o sdílení dat).

Metodologie statistické analýzy budou zahrnovat standardní multivariační analýzu, lineární a nelineární regresní analýzu.

Rekrutace: Rekrutace bude probíhat po dobu 2 let a účastníci zůstanou ve studii až 5 týdnů (pokud nejsou vyžadovány opakované nebo prodloužené cykly IV antibiotik). APE budou definovány pomocí Hillových kritérií.

Hillova kritéria:

Osoba s bronchiektáziemi se zhoršením tří nebo více z následujících klíčových příznaků po dobu alespoň 48 hodin:

1. Kašel
2. Objem a/nebo konzistence sputa
3. Hnisavost sputa
4. Dušnost a/nebo tolerance zátěže
5. Únava a/nebo malátnost
6. Hemoptýza A klinik určí, že je vyžadována antibiotická léčba.

Proces souhlasu a harmonogram návštěv: Studie Návštěvy Každému účastníkovi bude přidělen identifikátor a číslo studie. Čísla studií budou přidělována postupně. Každý účastník bude mít anonymní e-mailový účet, aby umožnil anonymitu při používání aplikace senzoru.

Klinický výzkumný tým zaznamená následující informace specifické pro účastníka studie do REDCap, z rutinních záznamů klinické péče během zápisu.

• Datum zahájení studie
• Datum souhlasu a stav
• Datum narození
• Věk
• Biologické pohlaví při narození
• Etnikum
• Výška na začátku studie
• Hmotnost na začátku studie
• Epizody APE budou zaznamenány a příznaky podle Hillových kritérií budou také dokumentovány.
• FEV1 % predikovaný a L na začátku a konci IV antibiotické léčby APE.
• Mikrobiální stav na začátku studie
• Pravidelné léky na začátku studie
• Výsledky mikrobiologických kultur během studie
• Počet dnů IV antibiotik během studie.
• Počet dnů perorálních antibiotik (z záznamů klinické péče a hlášených účastníkem) během studie.
• Obvyklá léčba APE na začátku studie
• Hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a počtu bílých krvinek (WBC) od začátku do konce IV antibiotické léčby APE.

Výška, hmotnost, FEV1 % predikovaný a L, CRP a WBC mohou být zaznamenány z těch pořízených až 2 týdny před zahájením studie účastníkem, pokud nejsou k dispozici v den zahájení.

FEV1 % predikovaný a litry (L), C-reaktivní protein (CRP) a počet bílých krvinek (WBC) mohou být převzaty z těch zaznamenaných až 2 týdny po ukončení studie účastníkem, pokud nejsou k dispozici v den ukončení.

Pokud nebyly získány žádné výsledky spirometrie během 2týdenního období před a/nebo po studii, může klinický výzkumný tým tento test provést manuálně, aby získal výsledky spirometrie.

• Hladiny glukózy v krvi (z náhodné glykémie, orálního glukózového tolerančního testu nebo anonymizované zprávy o kontinuálním monitorování glukózy) z jakýchkoli zaznamenaných během 2 týdnů před léčbou APE a těch zaznamenaných během léčby APE.

• Počet kontaktů kvůli technickým problémům se zařízením během studie. Výše uvedené parametry jsou rutinně shromažďovány jako součást normální klinické péče.

Všem účastníkům bude ukázáno, jak nastavit a používat senzor a jak zaznamenávat skóre kašle a pohody účastníka.

Procedura informovaného souhlasu:

• Písemný informovaný souhlas bude získán členem klinického týmu nebo klinického výzkumného týmu po uplynutí vhodné doby, během které měl pacient dostatek času (minimálně 1 hodinu) na přečtení informačního letáku pro pacienta, zvážení studie a položení jakýchkoli otázek.

• Každý subjekt bude informován, že účast ve studii je dobrovolná a že odvolání souhlasu neovlivní následnou lékařskou léčbu.

• Subjekty mohou být nahrazeny, pokud se během prvních 4 týdnů účasti na studii odhlásí (nebo jsou odhlášeni). Účastníci mohou být odhlášeni z lékařských důvodů vyšetřovatelem.

• Účastníci budou kontaktováni telefonicky/e-mailem nebo během hospitalizace (osobně nebo virtuálně) podle preference účastníka klinickým výzkumným týmem během studie. To bude za účelem kontroly, zda jsou denně zaznamenávána skóre kašle a pohody a zda nejsou problémy s denním používáním senzoru.

Následné návštěvy: Účastníci nemusí navštěvovat specifické následné návštěvy studie.

Vyplnění formuláře pro sběr dat: Vyšetřovatel by měl zajistit přesnost, úplnost, čitelnost a včasnost dat zaznamenaných ve formulářích pro sběr dat (DCF) a ve všech požadovaných zprávách např. pro sponzora, poskytovatele financování, výzkum a vývoj (R & D) a etickou komisi pro výzkum.

Zdrojová dokumentace:

• Klinická studijní data jsou shromažďována a spravována pomocí elektronických nástrojů pro sběr dat REDCap (Research Electronic Data Capture) hostovaných na Univerzitě v Cambridge. REDCap je hostován na službě Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS), která poskytuje certifikované 'Safe Haven' podle ISO:27001. Budou použity pouze poskytovatelé sítě kompatibilní s N3 a přístup bude chráněn heslem.
• Každý účastník studie obdrží jedinečný identifikátor (UID). Všechna data z hodnocení studie budou uložena odděleně od osobně identifikovatelných dat a budou odkazována prostřednictvím UID, aby byla zachována anonymita dat přístupných pro výzkumné účely.

Monitoring a audit:

• Data projektu budou monitorována výzkumným pracovníkem v souladu s politikou Trustu. Pro tuto studii bude monitorováno prvních deset formulářů souhlasu a další budou monitorovány pouze v případě, že to bude považováno za nutné. Data projektu budou monitorována výzkumným pracovníkem čtvrtletně.

Nežádoucí a závažné nežádoucí události: Vzhledem k tomu, že tyto studie jsou observační a neintervenční a nesplňují kritéria HRA, která by vyžadovala hlášení závažných událostí, žádné nebudou v této studii hlášeny, s výjimkou monitorování adheziv pro Sibel.