Nowe czujniki i sztuczna inteligencja do wykrywania ostrych zaostrzeń płucnych w mukowiscydozie i rozstrzeniach oskrzeli (NOVEL)

Główne pytanie badawcze: Czy nowatorskie czujniki i sztuczna inteligencja (AI) mogą być wykorzystane do wykrywania ostrych zaostrzeń płucnych (APE) przed ich klinicznym ujawnieniem się u pacjentów z mukowiscydozą (CF) lub rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą (nie-CF bronchiektazje)?

Tło: Rozstrzenie oskrzeli to zespół kliniczny definiowany przez nieprawidłowe, zwykle trwałe poszerzenie oskrzeli, związane z kaszlem i produkcją plwociny. Dodatkowo, u wielu pacjentów codzienne objawy choroby są przerywane nieprzewidywalnym pogorszeniem objawów, większym niż normalna codzienna zmienność, określanym jako Ostre Zaostrzenia Płucne (APE).

CF jest ograniczającą życie, dziedziczną chorobą, która powoduje gromadzenie się gęstych, lepkich wydzielin w płucach (i innych narządach), prowadząc do ciężkich i uporczywych infekcji bakteryjnych. CF charakteryzuje się okresami względnej stabilności, przerywanymi nagłym pogorszeniem klinicznym, znanym jako APE, które napędza stan zapalny płuc, postępujące uszkodzenie płuc i przedwczesną śmierć.

Objawy APE obejmują zmianę objętości lub koloru plwociny, nasilenie kaszlu, zwiększoną duszność, złe samopoczucie, zmęczenie lub letarg, temperaturę powyżej 38°C, anoreksję lub utratę wagi. Można również zaobserwować zmianę w badaniu fizykalnym klatki piersiowej, spadek czynności płuc i/lub zmiany radiologiczne wskazujące na infekcję płuc.

APE mają znaczący wpływ na wyniki leczenia pacjentów. Ciężkie APE zostały powiązane z przyspieszonym spadkiem czynności płuc, a pacjenci z częstymi APE, szczególnie ci doświadczający trzech lub więcej APE rocznie, mają gorszą jakość życia, częstsze hospitalizacje i zwiększoną śmiertelność w ciągu 5 lat. APE są również głównym czynnikiem kosztów opieki zdrowotnej.

Pacjenci z CF i nie-CF bronchiektazjami mogą mieć duże obciążenie leczeniem, w tym lekami i fizjoterapią klatki piersiowej. Może to zabierać godziny z dnia, wpływając na życie domowe i zawodowe. Podsumowując, głównym celem leczenia jest zmniejszenie częstotliwości APE i wcześniejsze wykrywanie zaostrzeń.

Cele: Celem tego badania jest zbadanie potencjalnego wykorzystania szeregu nowatorskich czujników do wspomagania lub poprawy wykrywania stanów zdrowia u osób z CF lub nie-CF bronchiektazjami. Nacisk położony jest na identyfikację początku i progresji APE.

Uzasadnienie: Obecna diagnoza APE w dużej mierze opiera się na zgłaszanych przez pacjenta zmianach w objawach podstawowych i towarzyszącym spadku parametrów spirometrycznych. Osoby z CF (PwCF) i osoby z nie-CF bronchiektazjami doświadczają jednak nieuchronnie codziennych wahań objawów. Dla zarówno pacjenta, jak i klinicysty, odróżnienie tych normalnych perturbacji od tych zwiastujących APE jest kluczowe dla zachowania zdrowia płuc.

Wykorzystując dane z monitorowania domowego z poprzedniego krajowego badania wykonalności zespołu SmartCareCF (REC 14/EE/1244), w którym PwCF monitorowali zdrowie w domu (np. spirometria, pulsoksymetria, aktywność, tętno itp.) w połączeniu z odpowiedziami na ankiety samodzielnie wypełniane (np. ogólne samopoczucie, kaszel, jakość snu), stworzono prototypowy algorytm predykcyjny napędzany sztuczną inteligencją (AI), który może przewidzieć prawdopodobieństwo nadchodzącego ostrego zaostrzenia płucnego (APE) średnio 10 dni wcześniej niż konwencjonalna opieka.

Poprzednie badania (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 i SmartCare-CF) podkreśliły:

1. Znaczenie monitorowania o wysokiej częstotliwości w celu wdrożenia algorytmów predykcyjnych opartych na AI, które identyfikują nadchodzące pogorszenia kliniczne

2. Potrzebę przejścia z technologii czujników 'aktywnych' na 'pasywne', aby poprawić łatwość zbierania danych i zmniejszyć obciążenie leczeniem dla pacjentów.

   Celem obecnie jest dalsze zmniejszenie obciążenia pacjenta i zbadanie nowych technologii wykrywania APE poprzez przetestowanie szeregu nowatorskich czujników w celu ustalenia, czy pokazana jest zmiana sygnału od początku do końca APE. Wtedy tylko jeden lub więcej z tych czujników do wykrywania początku APE i monitorowania odpowiedzi na leczenie może być wymagany, zamiast licznych urządzeń do monitorowania domowego, które są obecnie używane. Przetestowanych zostanie kilka nowatorskich czujników, nazwanych OMED (Owlstone), ARIA i ANNE (Sibel), które mierzą parametry fizjologiczne, na przykład tętno, temperaturę, kaszel.

   Projekt badania: Jest to jednoośrodkowe, obserwacyjne, prospektywne kohortowe, wykonalnościowe, parasolowe badanie. Zaprojektowano je tak, aby przebiegało bez zakłóceń, bez wpływu na rutynową praktykę kliniczną. Pacjenci z CF lub nie-CF bronchiektazjami zostaną zrekrutowani z ośrodków specjalistycznych Lung Defence i Mukowiscydozy w Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   Łącznie w ciągu 2 lat zostanie zrekrutowanych do 50 uczestników.

   Nowatorski czujnik zostanie przetestowany, aby sprawdzić, czy występuje zmiana sygnału od początku APE i leczenia antybiotykami dożylnymi (IV) oraz powrotu do wartości wyjściowych. Uczestnicy mogą przetestować jeden lub więcej nowatorskich czujników. Uczestnicy będą mieli wybór, które nowatorskie czujniki przetestować (jeśli są kwalifikowani).

   Uczestnicy będą nosić lub używać nowatorskiego czujnika codziennie w trakcie leczenia antybiotykami dożylnymi (IV) z powodu APE. Uczestnicy będą również proszeni o codzienne rejestrowanie ocen kaszlu i samopoczucia w 11-punktowej skali Likerta, elektronicznie lub na papierze, w zależności od preferencji uczestnika. Kaszel jest oceniany od 0 do 10 (0 brak kaszlu, 10 maksymalny kaszel), a samopoczucie od 0 do 10 (0 najgorsze samopoczucie, 10 najlepsze samopoczucie).

   Jeśli kolejne APE wystąpi w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu antybiotyków IV i wymagany będzie kolejny kurs antybiotyków IV, czujnik będzie nadal używany lub noszony do końca antybiotyków IV.

   Wynik pierwotny: Zmiana pomiarów parametrów fizjologicznych (zależna od czujnika) między początkiem a końcem antybiotyków IV z powodu APE.

   Wynik wtórny: Zmiana ocen kaszlu i samopoczucia między początkiem a końcem antybiotyków IV z powodu APE.

   Punkt końcowy pierwotny: Średnia bezwzględna zmiana parametru fizjologicznego (zależna od czujnika) od początku do końca antybiotyków IV.

   Punkty końcowe wtórne:

   • Zmiana czynności płuc jako wymuszonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie przewidywanej (FEV1%) między pierwszym a ostatnim dniem antybiotyków IV.
   • Zmiana ocen kaszlu i samopoczucia między pierwszym a ostatnim dniem antybiotyków IV. Oceny kaszlu i samopoczucia są subiektywnie oceniane przez uczestników w 11-punktowej skali Likerta. Dla kaszlu, im wyższy wynik, tym więcej uczestnik kaszle. Dla samopoczucia, im wyższy wynik, tym lepiej uczestnik się czuje.

   Wielkość próby i analiza danych: Wielkość próby będzie się różnić w zależności od testowanego czujnika. Te nowatorskie czujniki nie były wcześniej testowane w populacji CF lub nie-CF bronchiektazji. Celem jest zrekrutowanie wystarczającej liczby uczestników, aby zapewnić przetestowanie użyteczności czujnika, zrównoważone z wysokim kosztem, aby można było określić, czy większe badania mogą być uzasadnione.

   Analiza statystyczna: Wszystkie zbierane dane, tj. parametry fizjologiczne, takie jak tętno, będą wspólnie analizowane przy użyciu różnych technik statystycznych i uczenia maszynowego. Uczestnikom zostanie przydzielony anonimowy identyfikator na potrzeby badania. Żadne dane umożliwiające identyfikację nie będą udostępniane poza podstawowym zespołem badawczym klinicznym NHS.

   Dane generowane przez badanie będą analizowane w następujący sposób:

   • Połączone-anonimowe dane fizjologiczne będą analizowane przez University of Cambridge i firmę czujnikową (z obowiązującą Umową o Udostępnianiu Danych).
   • Połączone-anonimowe dane kliniczne będą analizowane przez zespół badawczy kliniczny, RPH i University of Cambridge oraz firmę czujnikową (z obowiązującą Umową o Udostępnianiu Danych).
   • Połączone-anonimowe dane dotyczące kaszlu i samopoczucia będą analizowane przez zespół badawczy kliniczny RPH i University of Cambridge oraz firmę czujnikową (z obowiązującą Umową o Udostępnianiu Danych).

   Metodologie analizy statystycznej będą obejmować standardową analizę wielowymiarową, analizę regresji liniowej i nieliniowej.

   Rekrutacja: Rekrutacja będzie trwać przez 2 lata, a uczestnicy będą pozostawać w badaniu do 5 tygodni (chyba że wymagane będą powtarzane lub przedłużone kursy antybiotyków IV). APE będą definiowane przy użyciu Kryteriów Hilla

   Kryteria Hilla:

   Osoba z rozstrzeniami oskrzeli z pogorszeniem trzech lub więcej z następujących kluczowych objawów przez co najmniej 48 godzin:

   1. Kaszel
   2. Objętość i/lub konsystencja plwociny
   3. Ropność plwociny
   4. Duszność i/lub tolerancja wysiłku
   5. Zmęczenie i/lub złe samopoczucie
   6. Krwioplucie ORAZ klinicysta stwierdza, że wymagane jest leczenie antybiotykami

   Proces zgody i harmonogram wizyt: Wizyty badawcze: Każdemu uczestnikowi zostanie przypisany identyfikator i numer badania. Numery badań będą przydzielane sekwencyjnie. Każdy uczestnik będzie miał anonimowe konto e-mail, aby umożliwić anonimowość podczas korzystania z aplikacji czujnika.

   Zespół badawczy kliniczny zarejestruje następujące informacje dotyczące badania specyficzne dla uczestnika w REDCap, z rutynowych dokumentacji opieki klinicznej podczas rekrutacji.

   • Data rozpoczęcia badania
   • Data i status zgody
   • Data urodzenia
   • Wiek
   • Płeć biologiczna przy urodzeniu
   • Grupa etniczna
   • Wzrost na początku badania
   • Waga na początku badania
   • Epizody APE będą rejestrowane, a objawy zgodnie z Kryteriami Hilla również będą dokumentowane.
   • FEV1 % przewidywany i L na początku i końcu leczenia APE antybiotykami IV.
   • Status mikrobiologiczny na początku badania
   • Regularne leki na początku badania
   • Wyniki posiewów mikrobiologicznych podczas badania
   • Liczba dni antybiotyków IV podczas badania.
   • Liczba dni antybiotyków doustnych (z dokumentacji opieki klinicznej i zgłaszanych przez uczestnika) podczas badania.
   • Zwykłe leczenie APE na początku badania
   • Poziomy białka C-reaktywnego (CRP) i liczby białych krwinek (WBC) od początku do końca leczenia APE antybiotykami IV.

   Wzrost, waga, FEV1 % przewidywany i L, CRP i WBC mogą być odnotowane z tych wykonanych do 2 tygodni przed rozpoczęciem badania przez uczestnika, jeśli nie są dostępne w dniu rozpoczęcia.

   FEV1 % przewidywany i litry (L), białko C-reaktywne (CRP) i liczba białych krwinek (WBC) mogą być pobrane z tych zarejestrowanych do 2 tygodni po zakończeniu badania przez uczestnika, jeśli nie są dostępne w dniu zakończenia.

   Jeśli nie uzyskano wyników spirometrii w ciągu 2-tygodniowego okresu przed i/lub po badaniu, zespół badawczy kliniczny może ręcznie przeprowadzić ten test, aby zebrać wyniki spirometrii.

   • Poziomy glukozy we krwi (z losowej glikemii, doustnego testu tolerancji glukozy lub anonimowego raportu ciągłego monitorowania glikemii) z jakichkolwiek zarejestrowanych w ciągu 2 tygodni przed leczeniem APE i tych zarejestrowanych podczas leczenia APE.

   • Liczba kontaktów dotyczących problemów technicznych z wyposażeniem podczas badania. Powyższe parametry są rutynowo zbierane jako część normalnej opieki klinicznej.

   Wszyscy uczestnicy zostaną pokazani, jak skonfigurować i używać czujnika oraz jak rejestrować oceny kaszlu i samopoczucia uczestnika.

   Procedura świadomej zgody:

   • Pisemną świadomą zgodę uzyska członek zespołu klinicznego lub zespołu badawczego klinicznego po upływie odpowiedniego czasu, podczas którego pacjent miał wystarczająco dużo czasu (minimum 1 godzina) na przeczytanie ulotki informacyjnej dla pacjenta, rozważenie badania i zadanie pytań.

   • Każdy uczestnik zostanie poinformowany, że udział w badaniu jest dobrowolny i że wycofanie zgody nie wpłynie na późniejsze leczenie medyczne.

   • Uczestnicy mogą zostać zastąpieni, jeśli wycofają się (lub zostaną wycofani) w ciągu pierwszych 4 tygodni udziału w badaniu. Uczestnicy mogą zostać wycofani z powodów medycznych przez Badacza.

   • Uczestnicy będą kontaktowani telefonicznie/e-mailowo lub podczas wizyt szpitalnych (twarzą w twarz lub wirtualnie) w zależności od preferencji uczestnika przez zespół badawczy kliniczny podczas badania. Będzie to w celu sprawdzenia, czy rejestrowane są codzienne oceny kaszlu i samopoczucia oraz czy nie ma problemów z codziennym używaniem czujnika.

   Wizyty kontrolne: Uczestnicy nie muszą uczestniczyć w kontrolach specyficznych dla badania.

   Wypełnianie formularzy zbierania danych: Badacz powinien zapewnić dokładność, kompletność, czytelność i terminowość danych zapisanych w formularzach zbierania danych (DCF) oraz we wszystkich wymaganych raportach, np. dla Sponsora, Fundatora, Działu Badań i Rozwoju (R & D) oraz Komisji Etyki Badań.

   Dokumentacja źródłowa:

   • Dane z badania klinicznego są zbierane i zarządzane przy użyciu narzędzi elektronicznego przechwytywania danych REDCap (Research Electronic Data Capture) hostowanych na University of Cambridge. REDCap jest hostowany w Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS), który zapewnia certyfikowany 'Safe Haven' ISO:27001. Będą używani tylko dostawcy sieci zgodni z N3, a dostęp będzie chroniony hasłem.
   • Każdy uczestnik badania otrzyma Unikalny Identyfikator (UID). Wszystkie dane z oceny badania będą przechowywane oddzielnie od danych umożliwiających identyfikację osobistą i odnoszone za pośrednictwem UID, aby zachować anonimowość danych dostępnych do celów badawczych.

   Monitorowanie i audyt:

   • Dane projektu będą monitorowane przez Oficera ds. Badań zgodnie z polityką Trust. W tym badaniu pierwsze dziesięć formularzy zgody będzie monitorowanych, a dalsze będą monitorowane tylko w razie potrzeby. Dane projektu będą monitorowane przez Oficera ds. Badań kwartalnie.

   Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane: Ponieważ te badania są obserwacyjne i nieinterwencyjne i nie spełniają kryteriów HRA, które wymagałyby raportowania poważnych zdarzeń, żadne nie będą raportowane w tym badaniu, z wyjątkiem monitorowania adhezji dla Sibel.