Sensores Innovadores e Inteligencia Artificial para la Detección de Exacerbaciones Pulmonares Agudas en la Fibrosis Quística y la Bronquiectasia (NOVEL)

Pregunta de investigación principal ¿Se pueden utilizar sensores novedosos e inteligencia artificial (IA) para detectar exacerbaciones pulmonares agudas (APEs) antes de que se manifiesten clínicamente en pacientes con fibrosis quística (FQ) o bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística (bronquiectasias no FQ)?

Antecedentes La bronquiectasia es un síndrome clínico definido por la dilatación anormal, generalmente permanente, de los bronquios asociada con tos y producción de esputo. Además, para muchos pacientes, los síntomas diarios de la enfermedad se acompañan de un empeoramiento impredecible de los síntomas mayor que la variación normal del día a día, denominado exacerbaciones pulmonares agudas (APEs).

La FQ es una enfermedad hereditaria limitante de la vida que provoca una acumulación de secreciones espesas y pegajosas en los pulmones (y otros órganos) que conduce a infecciones bacterianas graves y persistentes. La FQ se caracteriza por períodos de relativa estabilidad interrumpidos por un deterioro clínico abrupto, conocido como APEs, que impulsa la inflamación pulmonar, el daño pulmonar progresivo y la muerte prematura.

Los síntomas de las APEs incluyen cambio en el volumen o color del esputo, aumento de la tos, aumento de la disnea, malestar, fatiga o letargo, temperatura superior a 38°C, anorexia o pérdida de peso. También pueden observarse cambios en el examen físico del tórax, disminución de la función pulmonar y/o cambios radiográficos indicativos de infección pulmonar.

Las APEs tienen un impacto significativo en los resultados de los pacientes. Las APEs graves se han relacionado con un declive acelerado de la función pulmonar, y los pacientes con APEs frecuentes, especialmente aquellos que experimentan tres o más APEs por año, tienen una peor calidad de vida, hospitalizaciones más frecuentes y mayor mortalidad en 5 años. Las APEs también son un contribuyente importante al costo sanitario.

Los pacientes con FQ y bronquiectasias no FQ pueden tener una gran carga de tratamiento, incluyendo medicamentos y fisioterapia torácica. Esto puede llevar horas del día, afectando la vida en el hogar y el trabajo. En resumen, el objetivo principal del tratamiento es reducir la frecuencia de APEs y detectar las exacerbaciones más temprano.

Objetivos El objetivo de este estudio es explorar el uso potencial de una gama de sensores novedosos para ayudar o mejorar la detección de condiciones de salud en personas con FQ o bronquiectasias no FQ. El énfasis está en identificar el inicio y la progresión de las APEs.

Fundamentación El diagnóstico actual de una APE depende en gran medida de los cambios en los síntomas basales reportados por el paciente y los descensos acompañantes en los parámetros de espirometría. Sin embargo, las personas con FQ (PwCF) y aquellas con bronquiectasias no FQ invariablemente experimentan variaciones diarias de síntomas. Tanto para el paciente como para el clínico, distinguir estas perturbaciones normales de las que anuncian una APE es vital para la preservación de la salud pulmonar.

Utilizando datos de monitorización domiciliaria del estudio nacional de viabilidad previo del equipo, SmartCareCF (REC 14/EE/1244), en el que PwCF monitorizaron la salud en casa (por ejemplo, espirometría, oximetría de pulso, actividad, frecuencia cardíaca, etc.) en combinación con respuestas de encuestas autoinformadas (por ejemplo, bienestar general, tos, calidad del sueño), se creó un prototipo de algoritmo predictivo impulsado por inteligencia artificial (IA) que puede pronosticar la probabilidad de una exacerbación pulmonar aguda (APE) inminente un promedio de 10 días antes que la atención convencional.

Estudios previos (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 y SmartCare-CF) han destacado:

1. La importancia de la monitorización de alta frecuencia para implementar algoritmos predictivos basados en IA que identifiquen deterioros clínicos inminentes

2. La necesidad de pasar de la tecnología de detección 'activa' a 'pasiva' para mejorar la facilidad de recolección de datos y reducir la carga de tratamiento para los pacientes.

   El objetivo ahora es reducir aún más la carga del paciente e investigar nuevas tecnologías para la detección de APEs probando una gama de sensores novedosos para determinar si se muestra un cambio en la señal desde el inicio hasta el final de una APE. Luego, solo uno o más de estos sensores podrían utilizarse para detectar el inicio de APEs y monitorear la respuesta al tratamiento, en lugar de los numerosos equipos de monitorización domiciliaria que actualmente pueden ser necesarios. Se probarán varios sensores novedosos, denominados OMED (Owlstone), ARIA y ANNE (Sibel), que miden parámetros fisiológicos como, por ejemplo, frecuencia cardíaca, temperatura, tos.

   Diseño del estudio Este es un estudio de viabilidad, de cohorte prospectivo, observacional, de un solo centro, tipo paraguas. Está diseñado para ejecutarse de manera no disruptiva, sin impacto en la práctica clínica rutinaria. Se reclutarán pacientes con FQ o bronquiectasias no FQ de los centros especializados en Defensa Pulmonar y Fibrosis Quística del Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   En total, se reclutará hasta 50 participantes en un período de 2 años.

   Se probará el sensor novedoso para ver si hay un cambio en la señal desde el inicio de la APE, el tratamiento con antibióticos intravenosos (IV) y de regreso a la línea base. Los participantes pueden probar uno o más sensores novedosos. Se les dará a los participantes la opción de qué sensores novedosos probar (si son elegibles).

   Los participantes usarán o utilizarán el sensor novedoso diariamente durante el curso del tratamiento con antibióticos IV para la APE. También se les pedirá a los participantes que registren puntuaciones diarias de tos y bienestar en una escala Likert de 11 puntos, ya sea electrónicamente o en papel, dependiendo de la preferencia del participante. La tos se puntúa de 0 a 10 (0 sin tos, 10 tos máxima) y el bienestar se puntúa de 0 a 10 (0 menos bien, 10 más bien).

   Si ocurre otra APE en las dos semanas posteriores a la conclusión de los antibióticos IV y se requiere un nuevo ciclo de antibióticos IV, entonces el sensor continuará usándose o llevándose hasta la conclusión de los antibióticos IV.

   Resultado principal El cambio en las medidas de parámetros fisiológicos (dependiente del sensor) entre el inicio y el final de los antibióticos IV para la APE.

   Resultado secundario El cambio en las puntuaciones de tos y bienestar entre el inicio y el final de los antibióticos IV para la APE.

   Punto final principal Cambio absoluto medio en el parámetro fisiológico (dependiente del sensor) desde el inicio hasta el final de los antibióticos IV.

   Puntos finales secundarios

   • Cambio en la función pulmonar como volumen espiratorio forzado en un segundo predicho (FEV1%) entre el primer y el último día de antibióticos IV.
   • Cambio en las puntuaciones de tos y bienestar entre el primer y el último día de antibióticos IV. Las puntuaciones de tos y bienestar son calificadas subjetivamente por los participantes en una escala Likert de 11 puntos. Para la tos, cuanto mayor sea la puntuación, más tose el participante. Para el bienestar, cuanto mayor sea la puntuación, mejor se siente el participante.

   Tamaño de muestra y análisis de datos El tamaño de la muestra variará dependiendo del sensor que se esté probando. Estos sensores novedosos no han sido probados antes en la población con FQ o bronquiectasias no FQ. El objetivo es reclutar suficientes participantes para asegurar que se haya probado la utilidad del sensor, equilibrado con el alto costo, para determinar si pueden justificarse estudios más grandes.

   Análisis estadístico Todos los datos recogidos, es decir, parámetros fisiológicos como la frecuencia cardíaca, se analizarán conjuntamente utilizando una variedad de técnicas estadísticas y de aprendizaje automático. A los participantes se les asignará un ID anónimo para el estudio. No se compartirá información identificable fuera del equipo central de investigación clínica del NHS.

   Los datos generados por el estudio se analizarán de la siguiente manera:

   • Los datos fisiológicos vinculados anónimos serán analizados por la Universidad de Cambridge y la compañía del sensor (con un Acuerdo de Intercambio de Datos en vigor).
   • Los datos clínicos vinculados anónimos serán analizados por el equipo de investigación clínica, RPH, la Universidad de Cambridge y la compañía del sensor (con un Acuerdo de Intercambio de Datos en vigor).
   • Los datos de tos y bienestar vinculados anónimos serán analizados por el equipo de investigación clínica RPH, la Universidad de Cambridge y la compañía del sensor (con un Acuerdo de Intercambio de Datos en vigor).

   Las metodologías para el análisis estadístico incluirán análisis multivariado estándar, análisis de regresión lineal y no lineal.

   Reclutamiento El reclutamiento ocurrirá durante un período de 2 años y los participantes permanecerán en el estudio hasta 5 semanas (a menos que se requieran ciclos repetidos o prolongados de antibióticos IV). Las APEs se definirán utilizando los Criterios de Hill.

   Criterios de Hill

   Una persona con bronquiectasias con un deterioro en tres o más de los siguientes síntomas clave durante al menos 48 horas:

   1. Tos
   2. Volumen y/o consistencia del esputo
   3. Purulencia del esputo
   4. Disnea y/o tolerancia al ejercicio
   5. Fatiga y/o malestar
   6. Hemoptisis Y un clínico determina que se requiere tratamiento con antibióticos

   Proceso de consentimiento y cronograma de visitas Visitas del estudio A cada participante se le asignará un identificador y número de estudio. Los números del estudio se asignarán secuencialmente. Cada participante tendrá una cuenta de correo electrónico anónima para permitir el anonimato al usar la aplicación del sensor.

   El equipo de investigación clínica registrará la siguiente información específica del participante en REDCap, a partir de los registros de atención clínica rutinaria durante la inscripción.

   • Fecha de inicio en el estudio
   • Fecha y estado del consentimiento
   • Fecha de nacimiento
   • Edad
   • Sexo biológico al nacer
   • Etnicidad
   • Altura al inicio del estudio
   • Peso al inicio del estudio
   • Se registrarán episodios de APE y también se documentarán los síntomas según los Criterios de Hill.
   • FEV1 % predicho y L al inicio y al final del tratamiento con antibióticos IV para APE.
   • Estado microbiano al inicio del estudio
   • Medicamentos regulares al inicio del estudio
   • Resultados de cultivos microbiológicos durante el estudio
   • Número de días de antibióticos IV durante el estudio.
   • Número de días de antibióticos orales (de registros de atención clínica y reportados por el participante) durante el estudio.
   • Tratamiento habitual para APE al inicio del estudio
   • Niveles de proteína C reactiva (PCR) y recuento de glóbulos blancos (WBC) desde el inicio y el final del tratamiento con antibióticos IV para APE.

   La altura, el peso, el FEV1 % predicho y L, la PCR y el WBC pueden anotarse a partir de los tomados hasta 2 semanas antes de que el participante comience el estudio si no están disponibles en la fecha de inicio.

   El FEV1 % predicho y litros (L), la proteína C reactiva (PCR) y el recuento de glóbulos blancos (WBC) pueden tomarse de los registrados hasta 2 semanas después de que el participante termine el estudio, si no están disponibles en la fecha de finalización.

   Si no hubo resultados de espirometría obtenidos dentro del período de 2 semanas antes y/o después del estudio, el equipo de investigación clínica puede realizar esta prueba manualmente para recoger resultados de espirometría.

   • Niveles de glucosa en sangre (de glucosa en sangre aleatoria, prueba de tolerancia oral a la glucosa o informe anónimo de monitorización continua de glucosa) de cualquier registro durante las 2 semanas previas al tratamiento de APE y aquellos registrados durante el tratamiento de APE.

   • El número de contactos por problemas técnicos con el equipo, durante el estudio Los parámetros anteriores se recogen rutinariamente como parte de la atención clínica normal.

   A todos los participantes se les mostrará cómo configurar y usar el sensor y cómo registrar las puntuaciones de tos y bienestar del participante.

   Procedimiento de consentimiento informado

   • Se obtendrá el consentimiento informado por escrito por un miembro del equipo clínico o del equipo de investigación clínica después de que haya transcurrido un tiempo adecuado durante el cual el paciente ha tenido tiempo suficiente (mínimo 1 hora) para leer la hoja de información para el paciente, considerar el ensayo y hacer cualquier pregunta.

   • A cada sujeto se le informará que la participación en el estudio es voluntaria y que la retirada del consentimiento no afectará el tratamiento médico posterior.

   • Los sujetos pueden ser reemplazados si se retiran (o son retirados) durante las primeras 4 semanas de participación en el estudio. Los participantes pueden ser retirados por razones médicas por el Investigador.

   • Los participantes serán contactados por teléfono/correo electrónico o durante la asistencia hospitalaria (presencial o virtual) dependiendo de la preferencia del participante por el equipo de investigación clínica durante el estudio. Esto será para verificar que se están registrando diariamente las puntuaciones de tos y bienestar y que no hay problemas con el uso diario del sensor.

   Visitas de seguimiento Los participantes no necesitan asistir a seguimientos específicos del estudio.

   Cumplimentación de formularios de recolección de datos El Investigador debe asegurar la exactitud, integridad, legibilidad y puntualidad de los datos registrados en los formularios de recolección de datos (DCFs) y en todos los informes requeridos para, por ejemplo, el Patrocinador, el Financiador, Investigación y Desarrollo (R & D) y el Comité de Ética de Investigación.

   Documentación de origen

   • Los datos del estudio clínico se están recogiendo y gestionando utilizando las herramientas de captura de datos electrónicos REDCap (Research Electronic Data Capture) alojadas en la Universidad de Cambridge. REDCap está alojado en el Servicio de Alojamiento Seguro de Datos de la Escuela Clínica (SDHS) que proporciona un 'Refugio Seguro' certificado ISO:27001. Solo se utilizarán proveedores de red compatibles con N3, y el acceso estará protegido por contraseña.
   • A cada participante en el estudio se le dará un Identificador Único (UID). Todos los datos de evaluación del estudio se almacenarán por separado de los datos personalmente identificables y se referenciarán a través del UID para mantener el anonimato de los datos accesibles para fines de investigación.

   Monitoreo y auditoría

   • Los datos del proyecto serán monitoreados por el Oficial de Investigación de acuerdo con la política del Trust. Para este estudio, los primeros diez formularios de consentimiento serán monitoreados y más solo se monitorearán si se considera necesario. Los datos del proyecto serán monitoreados por el Oficial de Investigación trimestralmente.

   Eventos adversos y eventos adversos graves Dado que estos estudios son observacionales y no intervencionales y no cumplen con los criterios de la HRA que requerirían la notificación de eventos graves, ninguno será reportado en este estudio, excepto para el monitoreo de adhesivo para Sibel.