Novos Sensores e Inteligência Artificial para a Deteção de Exacerbações Pulmonares Agudas na Fibrose Quística e Bronquiectasias (NOVEL)

Questão de Investigação Principal: Poderão novos sensores e inteligência artificial (IA) ser utilizados para detetar exacerbações pulmonares agudas (APEs) antes de se tornarem clinicamente aparentes em doentes com fibrose quística (CF) ou bronquiectasias não relacionadas com fibrose quística (bronquiectasias não-CF)?

Enquadramento: A bronquiectasia é uma síndrome clínica definida pela dilatação anormal, geralmente permanente, dos brônquios associada a tosse e produção de expetoração. Além disso, para muitos doentes, os sintomas diários da doença são acompanhados por um agravamento imprevisível dos sintomas, superior à variação normal do dia-a-dia, referido como Exacerbações Pulmonares Agudas (APEs).

A fibrose quística (CF) é uma condição hereditária que limita a vida, causando um acúmulo de secreções espessas e pegajosas nos pulmões (e noutros órgãos), o que leva a infeções bacterianas graves e persistentes. A CF é caracterizada por períodos de relativa estabilidade interrompidos por deterioração clínica abrupta, conhecida como APEs, que desencadeiam inflamação pulmonar, dano pulmonar progressivo e morte prematura.

Os sintomas das APEs incluem alteração no volume ou cor da expetoração, aumento da tosse, aumento da dispneia, mal-estar, fadiga ou letargia, temperatura superior a 38°C, anorexia ou perda de peso. Alterações no exame físico do tórax, diminuição da função pulmonar e/ou alterações radiográficas indicativas de infeção pulmonar também podem ser observadas.

As APEs têm um impacto significativo nos resultados dos doentes. APEs graves têm sido associadas a um declínio acelerado da função pulmonar, e doentes com APEs frequentes, particularmente aqueles que experienciam três ou mais APEs por ano, têm uma pior qualidade de vida, hospitalizações mais frequentes e maior mortalidade ao longo de 5 anos. As APEs são também um grande contribuidor para os custos dos cuidados de saúde.

Doentes com CF e bronquiectasias não-CF podem ter uma grande carga de tratamento, incluindo medicamentos e fisioterapia respiratória. Isto pode ocupar horas do dia, impactando a vida familiar e profissional. Em resumo, o principal objetivo do tratamento é reduzir a frequência das APEs e detetar exacerbações mais cedo.

Objetivos: O objetivo deste estudo é explorar o uso potencial de uma gama de novos sensores para auxiliar ou melhorar a deteção de condições de saúde em pessoas com CF ou bronquiectasias não-CF. A ênfase está na identificação do início e progressão das APEs.

Fundamentação: O diagnóstico atual de uma APE depende fortemente de alterações nos sintomas basais relatadas pelo doente e de declínios concomitantes nos parâmetros da espirometria. No entanto, pessoas com CF (PwCF) e aquelas com bronquiectasias não-CF experienciam invariavelmente variação diária dos sintomas. Tanto para o doente como para o clínico, distinguir estas perturbações normais daquelas que anunciam uma APE é vital para a preservação da saúde pulmonar.

Utilizando dados de monitorização domiciliária do estudo nacional de viabilidade anterior da equipa, SmartCareCF (REC 14/EE/1244), no qual PwCF monitorizaram a saúde em casa (por exemplo, espirometria, oximetria de pulso, atividade, frequência cardíaca, etc.) em combinação com respostas a questionários autorrelatados (por exemplo, bem-estar geral, tosse, qualidade do sono), foi criado um protótipo de algoritmo preditivo baseado em Inteligência Artificial (IA) que pode prever a probabilidade de uma exacerbação pulmonar aguda (APE) iminente, em média, 10 dias mais cedo do que os cuidados convencionais.

Estudos anteriores (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 e SmartCare-CF) destacaram:

1. A importância da monitorização de alta frequência para implementar algoritmos preditivos baseados em IA que identifiquem deteriorações clínicas iminentes.

2. A necessidade de passar de tecnologia de deteção 'ativa' para 'passiva' para melhorar a facilidade de recolha de dados e reduzir a carga de tratamento para os doentes.

   O objetivo agora é reduzir ainda mais a carga para o doente e investigar novas tecnologias para deteção de APEs, testando uma gama de novos sensores para averiguar se é demonstrada uma alteração no sinal desde o início até ao fim de uma APE. Assim, apenas um ou mais destes sensores poderão ser necessários para detetar o início da APE e monitorizar a resposta ao tratamento, em vez dos numerosos equipamentos de monitorização domiciliária atualmente possivelmente necessários. Serão testados vários novos sensores, denominados OMED (Owlstone), ARIA e ANNE (Sibel), que medem parâmetros fisiológicos, por exemplo, frequência cardíaca, temperatura, tosse.

   Desenho do Estudo: Este é um estudo guarda-chuva, de viabilidade, de coorte prospetiva, observacional, num único centro. Está desenhado para funcionar de forma não disruptiva, sem impacto na prática clínica de rotina. Doentes com CF ou bronquiectasias não-CF serão recrutados nos centros especializados de Defesa Pulmonar e Fibrose Quística do Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   No total, até 50 participantes serão recrutados ao longo de um período de 2 anos.

   O novo sensor será testado para verificar se há uma alteração no sinal desde o início da APE e do tratamento com antibióticos intravenosos (IV), e de volta à linha de base. Os participantes poderão testar um ou mais novos sensores. Aos participantes será dada a escolha de quais novos sensores testar (se elegíveis).

   Os participantes usarão ou utilizarão o novo sensor diariamente durante o curso do tratamento com antibióticos IV para APE. Aos participantes também será pedido que registem diariamente pontuações de tosse e bem-estar numa escala de Likert de 11 pontos, eletronicamente ou em papel, dependendo da preferência do participante. A tosse é pontuada de 0-10 (0 sem tosse, 10 tosse máxima) e o bem-estar pontuado de 0-10 (0 menos bem, 10 mais bem).

   Se outra APE ocorrer nas duas semanas seguintes à conclusão dos antibióticos IV e for necessário um novo curso de antibióticos IV, então o sensor continuará a ser utilizado ou usado até à conclusão dos antibióticos IV.

   Resultado Primário: A alteração nas medidas dos parâmetros fisiológicos (dependente do sensor) entre o início e o fim dos antibióticos IV para APE.

   Resultado Secundário: A alteração nas pontuações de tosse e bem-estar entre o início e o fim dos antibióticos IV para APE.

   Ponto Final Primário: Alteração média absoluta no parâmetro fisiológico (dependente do sensor) do início ao fim dos antibióticos IV.

   Pontos Finais Secundários:

   • Alteração na função pulmonar como volume expiratório forçado num segundo previsto (FEV1%) entre o primeiro e o último dia de antibióticos IV.
   • Alteração nas pontuações de tosse e bem-estar entre o primeiro e o último dia de antibióticos IV. As pontuações de tosse e bem-estar são subjetivamente pontuadas pelos participantes numa escala de Likert de 11 pontos. Para a tosse, quanto maior a pontuação, mais o participante está a tossir. Para o bem-estar, quanto maior a pontuação, melhor o participante se sente.

   Tamanho da Amostra e Análise de Dados: O tamanho da amostra variará dependendo do sensor que está a ser testado. Estes novos sensores não foram testados anteriormente na população com CF ou bronquiectasias não-CF. O objetivo é recrutar participantes suficientes para garantir que a utilidade do sensor foi testada, equilibrando com o alto custo, para que se possa determinar se estudos maiores podem ser justificados.

   Análise Estatística: Todos os dados recolhidos, ou seja, parâmetros fisiológicos como frequência cardíaca, serão analisados em conjunto utilizando uma variedade de técnicas estatísticas e de aprendizagem automática. Aos participantes será atribuído um ID anonimizado para o estudo. Nenhuma informação identificável será partilhada fora da equipa principal de investigação clínica do NHS.

   Os dados gerados pelo estudo serão analisados da seguinte forma:

   • Dados fisiológicos ligados-anonimizados serão analisados pela Universidade de Cambridge e pela empresa do sensor (com um Acordo de Partilha de Dados em vigor).
   • Dados clínicos ligados-anonimizados serão analisados pela equipa de investigação clínica, RPH e Universidade de Cambridge e pela empresa do sensor (com um Acordo de Partilha de Dados em vigor).
   • Dados de tosse e bem-estar ligados-anonimizados serão analisados pela equipa de investigação clínica RPH e Universidade de Cambridge e pela empresa do sensor (com um Acordo de Partilha de Dados em vigor).

   As metodologias para análise estatística incluirão análise multivariada padrão, análise de regressão linear e não linear.

   Recrutamento: O recrutamento ocorrerá ao longo de um período de 2 anos e os participantes permanecerão no estudo até 5 semanas (a menos que sejam necessários cursos repetidos ou prolongados de antibióticos IV). As APEs serão definidas usando os Critérios de Hill.

   Critérios de Hill:

   Uma pessoa com bronquiectasias com deterioração em três ou mais dos seguintes sintomas-chave durante pelo menos 48 horas:

   1. Tosse
   2. Volume e/ou consistência da expetoração
   3. Purulência da expetoração
   4. Falta de ar e/ou tolerância ao exercício
   5. Fadiga e/ou mal-estar
   6. Hemoptises E um clínico determina que é necessário tratamento com antibióticos

   Processo de Consentimento e Calendário de Visitas: Visitas do Estudo: Cada participante terá um identificador e número de estudo atribuídos. Os números do estudo serão atribuídos sequencialmente. Cada participante terá uma conta de email anónima para permitir o anonimato ao utilizar a aplicação do sensor.

   A equipa de investigação clínica registará as seguintes informações específicas do participante no REDCap, a partir dos registos de cuidados clínicos de rotina durante o recrutamento.

   • Data de início no estudo
   • Data e estado do consentimento
   • Data de nascimento
   • Idade
   • Sexo biológico ao nascer
   • Etnia
   • Altura no início do estudo
   • Peso no início do estudo
   • Episódios de APE serão registados e os sintomas de acordo com os Critérios de Hill também serão documentados.
   • FEV1 % previsto e L no início e fim do tratamento com antibióticos IV para APE.
   • Estado microbiológico no início do estudo
   • Medicação regular no início do estudo
   • Resultados de culturas microbiológicas durante o estudo
   • Número de dias de antibióticos IV durante o estudo.
   • Número de dias de antibióticos orais (a partir de registos de cuidados clínicos e relatados pelo participante) durante o estudo.
   • Tratamento habitual para APE no início do estudo
   • Níveis de proteína C-reativa (CRP) e contagem de glóbulos brancos (WBC) do início ao fim do tratamento com antibióticos IV para APE.

   Altura, peso, FEV1 % previsto e L, CRP e WBC podem ser anotados a partir daqueles registados até 2 semanas antes do participante iniciar o estudo, se não estiverem disponíveis na data de início.

   FEV1 % previsto e litros (L), proteína C-reativa (CRP) e contagem de glóbulos brancos (WBC) podem ser retirados daqueles registados até 2 semanas após o participante terminar o estudo, se não estiverem disponíveis na data de fim.

   Se não houver resultados de espirometria obtidos dentro do período de 2 semanas antes e/ou após o estudo, a equipa de investigação clínica pode realizar manualmente este teste para recolher resultados de espirometria.

   • Níveis de glicose no sangue (de glicemia aleatória, teste de tolerância à glicose oral ou relatório anonimizado de monitorização contínua da glicose) de qualquer registo durante as 2 semanas anteriores ao tratamento da APE e daqueles registados durante o tratamento da APE.

   • O número de contactos para problemas técnicos com equipamento, durante o estudo. Os parâmetros acima são rotineiramente recolhidos como parte dos cuidados clínicos normais.

   Todos os participantes serão instruídos sobre como configurar e utilizar o sensor e como registar as pontuações de tosse e bem-estar do participante.

   Procedimento de Consentimento Informado:

   • O consentimento informado por escrito será obtido por um membro da equipa clínica ou da equipa de investigação clínica após um tempo adequado ter decorrido, durante o qual o doente teve tempo amplo (mínimo de 1 hora) para ler a folha de informação do doente, considerar o ensaio e colocar quaisquer questões.

   • Cada sujeito será informado de que a participação no estudo é voluntária e que a retirada do consentimento não afetará o tratamento médico subsequente.

   • Os sujeitos podem ser substituídos se desistirem (ou forem retirados) durante as primeiras 4 semanas de participação no estudo. Os participantes podem ser retirados por razões médicas pelo Investigador.

   • Os participantes serão contactados por telefone/email ou durante a ida ao hospital (presencial ou virtualmente) dependendo da preferência do participante, pela equipa de investigação clínica durante o estudo. Isto será para verificar que as pontuações de tosse e bem-estar estão a ser registadas diariamente e que não há problemas com a utilização diária do sensor.

   Visitas de Seguimento: Os participantes não precisam de comparecer a acompanhamentos específicos do estudo.

   Preenchimento dos Formulários de Recolha de Dados: O Investigador deve garantir a exatidão, completude, legibilidade e pontualidade dos dados registados nos formulários de recolha de dados (DCFs) e em todos os relatórios exigidos, por exemplo, para o Patrocinador, Financiador, Departamento de Investigação e Desenvolvimento (I&D) e Comissão de Ética de Investigação.

   Documentação de Origem:

   • Os dados do estudo clínico estão a ser recolhidos e geridos utilizando ferramentas de captura de dados eletrónicos REDCap (Research Electronic Data Capture) alojadas na Universidade de Cambridge. O REDCap está alojado no Serviço de Hospedagem Segura de Dados da Clinical School (SDHS), que fornece um 'Porto Seguro' certificado ISO:27001. Apenas fornecedores de rede compatíveis com N3 serão utilizados, e o acesso será protegido por palavra-passe.
   • Cada participante no estudo receberá um Identificador Único (UID). Todos os dados de avaliação do estudo serão armazenados separadamente dos dados pessoalmente identificáveis e referenciados através do UID para manter o anonimato dos dados acessíveis para fins de investigação.

   Monitorização e Auditoria:

   • Os dados do projeto serão monitorizados pelo Oficial de Investigação de acordo com a política da Instituição. Para este estudo, os primeiros dez formulários de consentimento serão monitorizados e mais serão monitorizados apenas se for considerado necessário. Os dados do projeto serão monitorizados trimestralmente pelo Oficial de Investigação.

   Eventos Adversos e Eventos Adversos Graves: Como estes estudos são observacionais e não intervencionais e não cumprem os critérios da HRA que exigiriam notificação de eventos graves, nenhum será reportado neste estudo, exceto para monitorização de adesivo para Sibel.