新型传感器与人工智能在囊性纤维化和支气管扩张症急性肺加重检测中的应用 (NOVEL)

主要研究问题：能否利用新型传感器和人工智能（AI）在囊性纤维化（CF）或非囊性纤维化支气管扩张症（非CF支气管扩张症）患者出现临床明显症状之前，检测出急性肺恶化（APEs）？

背景：支气管扩张症是一种临床综合征，其特征为支气管异常且通常为永久性扩张，伴有咳嗽和咳痰。此外，对于许多患者而言，疾病的日常症状伴随着症状不可预测地加重，超出正常的日常变化范围，称为急性肺恶化（APEs）。

CF是一种限制寿命的遗传性疾病，导致肺部（及其他器官）积聚黏稠分泌物，从而引发严重且持续的细菌感染。CF的特征是相对稳定期被突发的临床恶化（即APEs）打断，这些恶化会加剧肺部炎症、导致进行性肺损伤和过早死亡。

APEs的症状包括痰量或颜色变化、咳嗽加剧、呼吸困难加重、不适、疲劳或嗜睡、体温超过38°C、食欲不振或体重减轻。胸部体格检查变化、肺功能下降和/或提示肺部感染的影像学变化也可能出现。

APEs对患者预后有显著影响。严重APEs与肺功能加速下降相关，频繁发生APEs的患者（尤其是每年经历三次或以上APEs的患者）生活质量更差、住院更频繁，且5年内死亡率增加。APEs也是医疗成本的主要贡献者。

CF和非CF支气管扩张症患者可能面临巨大的治疗负担，包括药物和胸部物理治疗。这可能每天占用数小时，影响家庭和工作生活。总之，治疗的主要目标是减少APE频率并更早检测恶化。

目标：本研究旨在探索一系列新型传感器在协助或改善CF或非CF支气管扩张症患者健康状况检测方面的潜在用途。重点是识别APEs的发生和进展。

原理：目前APE的诊断主要依赖于患者报告的基线症状变化及伴随的肺功能参数下降。然而，CF患者（PwCF）和非CF支气管扩张症患者通常经历日常症状波动。对于患者和临床医生而言，区分这些正常波动与预示APE的变化对维护肺部健康至关重要。

利用团队先前全国可行性研究SmartCareCF（REC 14/EE/1244）的家庭监测数据（其中PwCF在家监测健康状况，如肺功能、脉搏血氧饱和度、活动、心率等），结合自我报告的调查响应（如总体健康状况、咳嗽、睡眠质量），我们创建了一个原型人工智能（AI）驱动的预测算法，能够比常规护理平均提前10天预测即将发生的急性肺恶化（APE）的可能性。

先前研究（Telemed；REC12/EE/0462, Project Breathe；REC 18/NI/0215 和 SmartCare-CF）已强调：

1. 高频监测对于实施基于AI的预测算法以识别即将发生的临床恶化的重要性。
2. 需要从“主动”转向“被动”传感技术，以简化数据收集并减轻患者治疗负担。

当前目标是进一步减轻患者负担，并通过试验一系列新型传感器来研究检测APEs的新技术，以确定从APE开始到结束信号是否显示变化。然后，可能仅需使用其中一种或多种传感器来检测APE发作并监测治疗反应，而非目前可能需要的多件家庭监测设备。将试验多种新型传感器，如OMED（Owlstone）、ARIA和ANNE（Sibel），这些传感器测量生理参数，例如心率、体温、咳嗽。

研究设计：这是一项单中心、观察性、前瞻性队列、可行性、伞式研究。设计为非干扰性，不影响常规临床实践。将从皇家帕普沃斯医院NHS基金会信托（RPH）的肺部防御和囊性纤维化专科中心招募CF或非CF支气管扩张症患者。

总计将在2年内招募最多50名参与者。

将试验新型传感器，观察从APE开始、静脉（IV）抗生素治疗到恢复基线期间信号是否变化。参与者可能试验一种或多种新型传感器。参与者将有权选择试验哪种新型传感器（如符合条件）。

参与者在APE的IV抗生素治疗期间将每天佩戴或使用新型传感器。参与者还将被要求每天以11点李克特量表记录咳嗽和健康状况评分，根据参与者偏好以电子或纸质形式进行。咳嗽评分为0-10分（0表示无咳嗽，10表示最大咳嗽），健康状况评分为0-10分（0表示最差，10表示最佳）。

如果在IV抗生素结束后的两周内发生另一次APE且需要进一步IV抗生素疗程，传感器将继续使用或佩戴直到IV抗生素结束。

主要结果：APE的IV抗生素治疗开始和结束之间生理参数测量（取决于传感器）的变化。

次要结果：APE的IV抗生素治疗开始和结束之间咳嗽和健康状况评分的变化。

主要终点：从IV抗生素开始到结束生理参数（取决于传感器）的平均绝对变化。

次要终点：

• IV抗生素第一天和最后一天之间肺功能变化，以一秒钟用力呼气容积预测值（FEV1%）表示。
• IV抗生素第一天和最后一天之间咳嗽和健康状况评分的变化。咳嗽和健康状况评分由参与者主观以11点李克特量表评分。对于咳嗽，评分越高表示参与者咳嗽越多。对于健康状况，评分越高表示参与者感觉越好。

样本量和数据分析：样本量将根据测试的传感器而变化。这些新型传感器先前未在CF或非CF支气管扩张症人群中进行测试。目标是招募足够参与者以确保传感器实用性得到测试，同时平衡其高成本，以确定是否可能需要进行更大规模研究。

统计分析：所有数据收集（即生理参数如心率）将联合使用多种统计和机器学习技术进行分析。参与者将被分配一个匿名ID用于研究。可识别信息不会在核心NHS临床研究团队之外共享。

研究生成的数据将如下分析：

• 链接匿名生理数据将由剑桥大学和传感器公司分析（已签订数据共享协议）。
• 链接匿名临床数据将由临床研究团队、RPH、剑桥大学和传感器公司分析（已签订数据共享协议）。
• 链接匿名咳嗽和健康状况数据将由临床研究团队RPH、剑桥大学和传感器公司分析（已签订数据共享协议）。

统计分析方法将包括标准多变量分析、线性和非线性回归分析。

招募：招募将在2年内进行，参与者将在研究中停留最多5周（除非需要重复或延长IV抗生素疗程）。APEs将使用Hill标准定义。

Hill标准：支气管扩张症患者出现以下三个或以上关键症状恶化至少48小时：

1. 咳嗽
2. 痰量和/或稠度
3. 痰脓性
4. 呼吸困难和/或运动耐量
5. 疲劳和/或不适
6. 咯血且临床医生确定需要抗生素治疗

同意过程和访视计划：研究访视：每名参与者将被分配一个研究标识符和编号。研究编号将按顺序分配。每名参与者将有一个匿名电子邮件账户，以便在使用传感器应用时保持匿名。

临床研究团队将从入组期间的常规临床护理记录中，在REDCap上记录以下参与者特定研究信息：

• 研究开始日期
• 同意日期和状态
• 出生日期
• 年龄
• 出生时生物性别
• 种族
• 研究开始时的身高
• 研究开始时的体重
• 将记录APE发作，并根据Hill标准记录症状。
• APE IV抗生素治疗开始和结束时的FEV1%预测值和升数。
• 研究开始时的微生物状态
• 研究开始时的常规药物
• 研究期间的微生物培养结果
• 研究期间的IV抗生素天数
• 研究期间的口服抗生素天数（来自临床护理记录和参与者报告）
• 研究开始时的常规APE治疗
• APE IV抗生素治疗开始和结束时的C反应蛋白（CRP）和白细胞计数（WBC）水平

身高、体重、FEV1%预测值和升数、CRP和WBC可在参与者开始研究前最多2周内记录的数据中获取（如果开始日期不可用）。

FEV1%预测值和升数（L）、C反应蛋白（CRP）和白细胞计数（WBC）可在参与者结束研究后最多2周内记录的数据中获取（如果结束日期不可用）。

如果在研究前和/或研究后2周内未获得肺功能结果，临床研究团队可以手动进行此测试以收集肺功能结果。

• 血糖水平（来自随机血糖、口服葡萄糖耐量测试或匿名连续血糖监测报告），取自APE治疗前2周内任何记录的数据以及APE治疗期间的记录数据。

• 研究期间设备技术问题联系次数。上述参数作为正常临床护理的一部分常规收集。

所有参与者将被指导如何设置和使用传感器，以及如何记录参与者的咳嗽和健康状况评分。

知情同意程序：

• 书面知情同意将由临床团队或临床研究团队成员在患者有充足时间（至少1小时）阅读患者信息表、考虑试验并提出任何问题后获得。

• 每名受试者将被告知参与研究是自愿的，且撤回同意不会影响后续医疗治疗。

• 受试者如果在参与研究的前4周内退出（或被退出），可能会被替换。研究者可能因医疗原因退出参与者。

• 研究期间，临床研究团队将根据参与者偏好通过电话/电子邮件或在医院就诊时（面对面或虚拟）联系参与者。这将用于检查是否每天记录咳嗽和健康状况评分，以及使用传感器是否无问题。

随访访视：参与者无需参加研究特定的随访。

数据收集表填写：研究者应确保数据收集表（DCFs）中记录的数据以及所有向例如申办方、资助方、研发部门和研究伦理委员会提交的所需报告的准确性、完整性、清晰性和及时性。

源文件：

• 临床研究数据正在使用剑桥大学托管的REDCap（研究电子数据捕获）电子数据捕获工具进行收集和管理。REDCap托管在临床学院安全数据托管服务（SDHS）上，该服务提供ISO:27001认证的“安全港”。仅使用N3兼容的网络提供商，访问将受密码保护。
• 研究中的每名参与者将被分配一个唯一标识符（UID）。所有研究评估数据将与个人可识别数据分开存储，并通过UID引用，以保持研究目的可访问数据的匿名性。

监督和审计：

• 项目数据将由研究官员根据信托政策进行监督。对于本研究，前10份同意书将被监督，后续仅在必要时进行监督。项目数据将由研究官员每季度监督。

不良事件和严重不良事件：由于这些研究是观察性和非干预性的，且不符合HRA要求报告严重事件的标准，因此本研究中不会报告任何事件，除了Sibel的粘合剂监测。