Nye sensorer og kunstig intelligens for påvisning av akutte lungeforverringer ved cystisk fibrose og bronkiektasi (NOVEL)

Primært forskningsspørsmål: Kan nye sensorer og kunstig intelligens (AI) brukes til å oppdage akutte lungeforverringer (APEs) før de blir klinisk tydelige hos pasienter med cystisk fibrose (CF) eller ikke-cystisk fibrose bronkiektasi (ikke-CF bronkiektasi)?

Bakgrunn: Bronkiektasi er et klinisk syndrom definert av unormal, vanligvis permanent utvidelse av bronkiene assosiert med hoste og sputumproduksjon. I tillegg følges daglige symptomer på sykdommen for mange pasienter av uforutsigbare forverringer av symptomer som er større enn den normale dag-til-dag-variasjonen, og disse refereres til som akutte lungeforverringer (APEs).

CF er en livsbegrensende, arvelig tilstand som forårsaker en opphopning av tykke, klissete sekresjoner i lungene (og andre organer) som fører til alvorlige og vedvarende bakterielle infeksjoner. CF kjennetegnes av perioder med relativ stabilitet avbrutt av brå klinisk forverring, kjent som APEs, som driver lungebetennelse, progressiv lungevevsskade og for tidlig død.

Symptomer på APEs inkluderer endring i sputumvolum eller farge, økt hoste, økt dyspné, ubehag, tretthet eller slapphet, temperatur over 38°C, anoreksi eller vekttap. Endringer i fysisk undersøkelse av brystet, nedgang i lungefunksjon og/eller radiologiske endringer som indikerer lungeinfeksjon kan også sees.

APEs har en betydelig innvirkning på pasientresultater. Alvorlige APEs har blitt koblet til akselerert lungefunksjonstap, og pasienter med hyppige APEs, spesielt de som opplever tre eller flere APEs per år, har en dårligere livskvalitet, hyppigere innleggelser og økt dødelighet over 5 år. APEs er også en stor bidragsyter til helsekostnader.

Pasienter med CF og ikke-CF bronkiektasi kan ha en stor behandlingsbyrde inkludert medisiner og brystfysioterapi. Dette kan ta timer ut av dagen og påvirke hjemme- og arbeidsliv. Samlet sett er hovedmålet med behandling å redusere APE-hyppighet og oppdage forverringer tidligere.

Mål: Målet med denne studien er å utforske potensiell bruk av en rekke nye sensorer for å hjelpe eller forbedre deteksjonen av helsetilstander hos personer med CF eller ikke-CF bronkiektasi. Vektleggingen er på å identifisere start og progresjon av APEs.

Rasjonale: Nåværende diagnostisering av en APE er i stor grad avhengig av pasientrapporterte endringer i basislinjesymptomer og tilhørende nedgang i spirometriparametere. Personer med CF (PwCF) og de med ikke-CF bronkiektasi opplever imidlertid alltid dag-til-dag-symptomvariasjon. For både pasienten og klinikeren er det avgjørende for bevaring av lungehelsen å skille disse normale variasjonene fra de som varsler en APE.

Ved bruk av hjemmeovervåkingsdata fra teamets tidligere nasjonale gjennomførbarhetsstudie SmartCareCF (REC 14/EE/1244), hvor PwCF overvåket helse hjemme (f.eks. spirometri, pulsoksymetri, aktivitet, hjertefrekvens, etc.) i kombinasjon med selvrapporterte spørreskjema-svar (f.eks. generell velvære, hoste, søvnkvalitet), ble en prototype for en AI-drevet prediktiv algoritme som kan forutsi sannsynligheten for en forestående akutt lungeforverring (APE) i gjennomsnitt 10 dager tidligere enn konvensjonell behandling, utviklet.

Tidligere studier (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 og SmartCare-CF) har fremhevet:

1. Viktigheten av høyfrekvensovervåking for å implementere AI-baserte prediktive algoritmer som identifiserer forestående kliniske forverringer.

2. Behovet for å gå fra 'aktiv' til 'passiv' sensorteknologi for å forbedre enkelheten i datainnsamling og redusere behandlingsbyrden for pasienter.

   Målet nå er å redusere pasientbyrden ytterligere og undersøke ny teknologi for deteksjon av APEs ved å teste en rekke nye sensorer for å fastslå om en endring i signal fra start til slutt av en APE vises. Deretter kan kun en eller flere av disse sensorene brukes til å oppdage APE-start og overvåke respons på behandling, i stedet for de mange hjemmeovervåkingsutstyrene som for tiden kan være nødvendige. En rekke nye sensorer, kalt OMED (Owlstone), ARIA og ANNE (Sibel), som måler fysiologiske parametere for eksempel hjertefrekvens, temperatur, hoste, vil bli testet.

   Studiedesign: Dette er en enkelt-senter, observasjonsmessig, prospektiv kohort, gjennomførbarhets, paraplystudie. Den er designet for å kjøre uforstyrrende uten innvirkning på rutinemessig klinisk praksis. Pasienter med enten CF eller ikke-CF bronkiektasi vil bli rekruttert fra Lung Defence og Cystic Fibrosis spesialistsentre ved Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   Totalt vil opptil 50 deltakere bli rekruttert over en 2-årsperiode.

   Den nye sensoren vil bli testet for å se om det er en endring i signal fra starten av APE og intravenøs (IV) antibiotikabehandling, og tilbake til basislinjen. Deltakere kan teste en eller flere nye sensorer. Deltakere vil få valget om hvilke nye sensorer de vil teste (hvis kvalifisert).

   Deltakere vil bruke den nye sensoren daglig i løpet av IV-antibiotikabehandlingen for APE. Deltakere vil også bli bedt om å registrere hoste- og velvære-poengsummer daglig på en 11-punkts Likert-skala, enten elektronisk eller på papir avhengig av deltakerpreferanse. Hoste poengsummes fra 0-10 (0 ingen hoste, 10 maksimal hoste) og velvære poengsummes 0-10 (0 minst vel, 10 mest vel).

   Hvis en annen APE skulle oppstå i de to ukene etter avsluttet IV-antibiotika og ytterligere et kurs med IV-antibiotika kreves, vil sensoren fortsette å bli brukt eller båret til IV-antibiotika er avsluttet.

   Primært utfall: Endringen i fysiologiske parametermålinger (sensoravhengig) mellom start og slutt av IV-antibiotika for APE.

   Sekundært utfall: Endringen i hoste- og velvære-poengsummer mellom start og slutt av IV-antibiotika for APE.

   Primært endepunkt: Gjennomsnittlig absolutt endring i fysiologisk parameter (sensoravhengig) fra start til slutt av IV-antibiotika.

   Sekundære endepunkter:

   • Endring i lungefunksjon som forventet tvungen ekspiratorisk volum på ett sekund (FEV1%) mellom første og siste dag av IV-antibiotika.
   • Endring i hoste- og velvære-poengsummer mellom første og siste dag av IV-antibiotika. Hoste- og velvære-poengsummer er subjektivt poengsummert av deltakere på en 11-punkts Likert-skala. For hoste, jo høyere poengsum, jo mer hoster deltakeren. For velvære, jo høyere poengsum, jo bedre føler deltakeren seg.

   Utvalgsstørrelse og dataanalyse: Utvalgsstørrelsen vil variere avhengig av sensoren som testes. Disse nye sensorene har ikke blitt testet i CF- eller ikke-CF bronkiektasi-populasjonen før. Målet er å rekruttere tilstrekkelig med deltakere for å sikre at sensorens nytte er testet, balansert med den høye kostnaden, slik at det kan avgjøres om større studier kan være berettiget.

   Statistisk analyse: Alle datainnsamlinger, dvs. fysiologiske parametere som hjertefrekvens, vil bli analysert felles ved bruk av en rekke statistiske og maskinlæringsteknikker. Deltakere vil bli tildelt en anonymisert ID for studien. Ingen identifiserbar informasjon vil deles utenfor kjernen i NHS klinisk forskningsteam.

   Dataene generert av studien vil bli analysert som følger:

   • Lenke-anonymiserte fysiologiske data vil bli analysert av University of Cambridge og sensorkompaniet (med datadelingsavtale på plass).
   • Lenke-anonymiserte kliniske data vil bli analysert av det kliniske forskningsteamet, RPH og University of Cambridge og sensorkompaniet (med datadelingsavtale på plass).
   • Lenke-anonymiserte hoste- og velvære-data vil bli analysert av det kliniske forskningsteamet RPH og University of Cambridge sensorkompaniet (med datadelingsavtale på plass).

   Metodene for statistisk analyse vil inkludere standard multivariat analyse, lineær og ikke-lineær regresjonsanalyse.

   Rekruttering: Rekruttering vil skje over en 2-årsperiode, og deltakere vil forbli i studien i opptil 5 uker (med mindre gjentatte eller forlengede kurs med IV-antibiotika kreves). APEs vil bli definert ved bruk av Hill-kriteriene.

   Hill-kriteriene:

   En person med bronkiektasi med forverring i tre eller flere av følgende nøkkelsymptomer i minst 48 timer:

   1. Hoste
   2. Sputumvolum og/eller konsistens
   3. Sputum purulens
   4. Pustebesvær og/eller treningsintoleranse
   5. Tretthet og/eller ubehag
   6. Hemoptysé OG en kliniker fastslår at antibiotikabehandling er nødvendig

   Samtykkeprosess og besøksplan: Studiebesøk: Hver deltaker vil bli tildelt en studieidentifikator og nummer. Studienumrene vil bli tildelt sekvensielt. Hver deltaker vil ha en anonym e-postkonto for å muliggjøre anonymitet ved bruk av sensorappen.

   Det kliniske forskningsteamet vil registrere følgende deltakerspesifikk studieinformasjon på REDCap, fra rutinemessige kliniske omsorgsjournaler under innmelding.

   • Dato for påbegynnelse av studien
   • Samtykkedato og status
   • Fødselsdato
   • Alder
   • Biologisk kjønn ved fødsel
   • Etnisitet
   • Høyde ved studiestart
   • Vekt ved studiestart
   • Episoder av APE vil bli registrert, og symptomer i henhold til Hill-kriteriene vil også dokumenteres.
   • FEV1 % forventet og L ved start og slutt av APE IV-antibiotikabehandling.
   • Mikrobiell status ved studiestart
   • Vanlige medisiner ved studiestart
   • Mikrobiologiske kulturresultater under studien
   • Antall IV-antibiotikadager under studien.
   • Antall dager med orale antibiotika (fra kliniske omsorgsjournaler og deltakerrapportert) under studien.
   • Vanlig APE-behandling ved studiestart
   • C-reaktivt protein (CRP) og hvite blodcelleantall (WBC) nivåer fra start og slutt av APE IV-antibiotikabehandling.

   Høyde, vekt, FEV1 % forventet og L, CRP og WBC kan noteres fra de tatt opptil 2 uker før deltakeren starter på studien hvis ikke tilgjengelig på startdatoen.

   FEV1 % forventet og liter (L), C-reaktivt protein (CRP) og hvite blodcelleantall (WBC) kan tas fra de registrert opptil 2 uker etter at deltakeren avslutter studien, hvis ikke tilgjengelig på sluttdatoen.

   Hvis det ikke ble oppnådd spirometriresultater innen 2-ukersperioden før og/eller etter studien, kan det kliniske forskningsteamet manuelt utføre denne testen for å samle spirometriresultater.

   • Blodglukosenivåer (fra tilfeldig blodglukose, oral glukosetoleransetest eller anonymisert kontinuerlig glukoseovervåkingsrapport) fra eventuelle registrert i løpet av de 2 ukene før APE-behandling og de registrert under APE-behandling.

   • Antall kontakter for tekniske problemer med utstyr under studien. De ovennevnte parameterne samles rutinemessig som en del av normal klinisk omsorg.

   Alle deltakere vil bli vist hvordan de setter opp og bruker sensoren og hvordan de registrerer deltakerens hoste- og velvære-poengsummer.

   Informert samtykkeprosedyre:

   • Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet av et medlem av det kliniske teamet eller kliniske forskningsteamet etter at passende tid har gått der pasienten har hatt rikelig tid (minimum 1 time) til å lese pasientinformasjonsarket, vurdere forsøket og stille spørsmål.

   • Hvert forsøksobjekt vil bli informert om at deltakelse i studien er frivillig og at tilbaketrekking av samtykke ikke vil påvirke etterfølgende medisinsk behandling.

   • Forsøksobjekter kan erstattes hvis de trekker seg (eller blir trukket) i løpet av de første 4 ukene av deltakelse i studien. Deltakere kan bli trukket på grunn av medisinske årsaker av forskeren.

   • Deltakere vil bli kontaktet per telefon/e-post eller under sykehusoppmøte (ansikt til ansikt eller virtuelt) avhengig av deltakerpreferanse av det kliniske forskningsteamet under studien. Dette vil være for å sjekke at registrering av hoste- og velvære-poengsummer blir registrert daglig og at det ikke er problemer med å bruke sensoren daglig.

   Oppfølgingsbesøk: Deltakere trenger ikke å delta på studie-spesifikke oppfølgingsbesøk.

   Datainnsamlingsskjema-utfylling: Forskeren skal sikre nøyaktighet, fullstendighet, lesbarhet og rettidighet av dataene som er registrert i datainnsamlingsskjemaene (DCFs) og i alle nødvendige rapporter til f.eks. sponsoren, finansiereren, forsknings- og utviklingsavdelingen (R & D) og forskningsetikkomiteen.

   Kildedokumentasjon:

   • De kliniske studiedataene samles og administreres ved bruk av REDCap (Research Electronic Data Capture) elektroniske datainnsamlingsverktøy hostet ved University of Cambridge. REDCap er hostet på Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS) som gir en ISO:27001-sertifisert 'Safe Haven'. Kun N3-kompatible nettverksleverandører vil bli brukt, og tilgang vil være passordbeskyttet.
   • Hver deltaker i studien vil få en unik identifikator (UID). Alle studie-vurderingsdata vil bli lagret separat fra personlig identifiserbare data og referert via UID for å opprettholde anonymiteten til dataene tilgjengelig for forskningsformål.

   Overvåkning og revisjon:

   • Prosjektdataene vil bli overvåket av forskningsansvarlig i samsvar med stiftelsens policy. For denne studien vil de første ti samtykkeskjemaene bli overvåket, og ytterligere vil kun bli overvåket hvis det anses nødvendig. Prosjektdataene vil bli overvåket av forskningsansvarlig kvartalsvis.

   Bivirkninger og alvorlige bivirkninger: Ettersom disse studiene er observasjonsmessige og ikke-intervensjonelle og ikke oppfyller HRA-kriteriene som ville kreve rapportering av alvorlige hendelser, vil ingen bli rapportert i denne studien, bortsett fra overvåkning av lim for Sibel.