Nieuwe sensoren en kunstmatige intelligentie voor de detectie van acute longexacerbaties bij cystische fibrose en bronchiëctasieën (NOVEL)

Primaire onderzoeksvraag: Kunnen nieuwe sensoren en kunstmatige intelligentie (AI) worden gebruikt om acute pulmonale exacerbaties (APE's) op te sporen voordat deze klinisch zichtbaar worden bij patiënten met cystische fibrose (CF) of non-cystic fibrose bronchiëctasieën (non-CF bronchiëctasieën)?

Achtergrond: Bronchiëctasieën is een klinisch syndroom dat wordt gedefinieerd door abnormale, meestal permanente verwijding van de bronchiën, geassocieerd met hoesten en sputumproductie. Bovendien gaan voor veel patiënten de dagelijkse symptomen van de ziekte gepaard met onvoorspelbare verergering van symptomen die groter is dan de normale dagelijkse variatie, en wordt dit aangeduid als Acute Pulmonale Exacerbaties (APE's).

CF is een levensbeperkende, erfelijke aandoening die een ophoping van dikke, kleverige afscheidingen in de longen (en andere organen) veroorzaakt, wat leidt tot ernstige en aanhoudende bacteriële infecties. CF wordt gekenmerkt door periodes van relatieve stabiliteit, onderbroken door abrupte klinische achteruitgang, bekend als APE's, die pulmonale ontsteking, progressieve longschade en vroegtijdig overlijden veroorzaken.

Symptomen van APE's omvatten verandering in sputumvolume of -kleur, toegenomen hoesten, toegenomen dyspneu, malaise, vermoeidheid of lethargie, temperatuur boven 38°C, anorexia of gewichtsverlies. Verandering bij lichamelijk onderzoek van de borstkas, afname van longfunctie en/of radiologische veranderingen die wijzen op pulmonale infectie kunnen ook worden waargenomen.

APE's hebben een significante impact op patiëntuitkomsten. Ernstige APE's zijn in verband gebracht met versnelde longfunctieafname, en patiënten met frequente APE's, met name degenen die drie of meer APE's per jaar ervaren, hebben een slechtere kwaliteit van leven, frequentere ziekenhuisopnames en verhoogde mortaliteit over 5 jaar. APE's zijn ook een belangrijke bijdrage aan de kosten van gezondheidszorg.

Patiënten met CF en non-CF bronchiëctasieën kunnen een grote behandellast hebben, inclusief medicatie en fysiotherapie voor de borstkas. Dit kan uren per dag in beslag nemen en invloed hebben op het thuis- en werkleven. Samenvattend is het hoofddoel van de behandeling om de APE-frequentie te verminderen en exacerbaties eerder op te sporen.

Doelstellingen: Het doel van deze studie is om het potentieel gebruik van een reeks nieuwe sensoren te onderzoeken om de detectie van gezondheidscondities bij mensen met CF of non-CF bronchiëctasieën te ondersteunen of te verbeteren. De nadruk ligt op het identificeren van het begin en de progressie van APE's.

Redenering: Huidige diagnose van een APE is sterk afhankelijk van door patiënten gerapporteerde veranderingen in basissymptomen en bijbehorende dalingen in spirometrie parameters. Mensen met CF (PwCF) en die met non-CF bronchiëctasieën ervaren echter onvermijdelijk dagelijkse symptoomvariatie. Voor zowel de patiënt als de clinicus is het onderscheiden van deze normale verstoringen van die welke een APE aankondigen van vitaal belang voor het behoud van longgezondheid.

Met behulp van thuismonitoringgegevens uit het eerdere nationale haalbaarheidsonderzoek van het team, SmartCareCF (REC 14/EE/1244), waarin PwCF hun gezondheid thuis monitorden (bijv., spirometrie, pulsoximetrie, activiteit, hartslag, etc.) in combinatie met zelfgerapporteerde enquêtereacties (bijv., algemeen welzijn, hoesten, slaapkwaliteit), werd een prototype Kunstmatige Intelligentie (AI)-aangedreven voorspellend algoritme gecreëerd dat de waarschijnlijkheid van een naderende acute pulmonale exacerbatie (APE) gemiddeld 10 dagen eerder kan voorspellen dan conventionele zorg.

Eerdere studies (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 en SmartCare-CF) hebben benadrukt:

1. Het belang van hoogfrequente monitoring om AI-gebaseerde voorspellende algoritmen te implementeren die naderende klinische verslechteringen identificeren

2. De noodzaak om van 'actieve' naar 'passieve' sensortechnologie over te gaan om het gemak van gegevensverzameling te verbeteren en de behandellast voor patiënten te verminderen.

   Het doel is nu om de patiëntenlast verder te verminderen en nieuwe technologieën voor detectie van APE's te onderzoeken door een reeks nieuwe sensoren te testen om vast te stellen of een verandering in signaal van begin tot einde van een APE wordt getoond. Vervolgens kan slechts één of meer van deze sensoren worden gebruikt om APE-begin te detecteren en respons op behandeling te monitoren in plaats van de vele stukken thuismonitoringapparatuur die momenteel mogelijk nodig zijn. Een aantal nieuwe sensoren, genaamd OMED (Owlstone), ARIA en ANNE (Sibel), die fysiologische parameters meten, bijvoorbeeld hartslag, temperatuur, hoesten, zullen worden getest.

   Studieontwerp: Dit is een single-centre, observationele, prospectieve cohort, haalbaarheids, paraplustudie. Het is ontworpen om niet-verstorend te verlopen zonder impact op de routinematige klinische praktijk. Patiënten met CF of non-CF bronchiëctasieën zullen worden ingeschreven vanuit de Long Defence en Cystic Fibrosis specialistische centra bij Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   In totaal zullen tot 50 deelnemers worden geworven over een periode van 2 jaar.

   De nieuwe sensor zal worden getest om te zien of er een verandering in signaal is vanaf het begin van APE, en intraveneuze (IV) antibiotische behandeling, en terug naar baseline. Deelnemers kunnen één of meer nieuwe sensoren testen. Deelnemers krijgen de keuze welke nieuwe sensoren te testen (indien in aanmerking komend).

   Deelnemers zullen de nieuwe sensor dagelijks dragen of gebruiken tijdens de IV antibiotische behandeling voor APE. Deelnemers wordt ook gevraagd dagelijks hoest- en welzijnsscores vast te leggen op een 11-punts Likert-schaal, elektronisch of op papier afhankelijk van de voorkeur van de deelnemer. Hoesten wordt gescoord van 0-10 (0 geen hoesten, 10 maximaal hoesten) en welzijn gescoord 0-10 (0 minst goed, 10 meest goed).

   Als een andere APE zou optreden in de twee weken na voltooiing van IV antibiotica en een verdere kuur IV antibiotica nodig is, dan zal de sensor blijven worden gebruikt of gedragen tot het einde van de IV antibiotica.

   Primaire uitkomst: De verandering in fysiologische parametermetingen (sensorgebonden) tussen het begin en einde van IV antibiotica voor APE.

   Secundaire uitkomst: De verandering in hoest- en welzijnsscores tussen het begin en einde van IV antibiotica voor APE.

   Primair eindpunt: Gemiddelde absolute verandering in fysiologische parameter (sensorgebonden) van begin tot einde van IV antibiotica.

   Secundaire eindpunten:

   • Verandering in longfunctie als geforceerd expiratoir volume in één seconde voorspeld (FEV1%) tussen eerste en laatste dag van IV antibiotica.
   • Verandering in hoest- en welzijnsscores tussen eerste en laatste dag van IV antibiotica. Hoest- en welzijnsscores worden subjectief gescoord door deelnemers op een 11-punts Likert-schaal. Voor hoesten geldt: hoe hoger de score, hoe meer de deelnemer hoest. Voor welzijn geldt: hoe hoger de score, hoe beter de deelnemer zich voelt.

   Steekproefomvang en data-analyse: Steekproefomvang zal variëren afhankelijk van de geteste sensor. Deze nieuwe sensoren zijn nog niet getest in de CF of non-CF bronchiëctasieën populatie. Het doel is om voldoende deelnemers te werven om ervoor te zorgen dat het nut van de sensor is getest, afgewogen tegen de hoge kosten, zodat kan worden bepaald of grotere studies gerechtvaardigd zijn.

   Statistische analyse: Alle gegevensverzameling, d.w.z. fysiologische parameters zoals hartslag, zal gezamenlijk worden geanalyseerd met behulp van een verscheidenheid aan statistische en machine learning technieken. Deelnemers krijgen een geanonimiseerde ID voor de studie toegewezen. Geen identificeerbare informatie zal worden gedeeld buiten de kern NHS klinische onderzoeksgroep.

   De door de studie gegenereerde gegevens zullen als volgt worden geanalyseerd:

   • Gekoppeld-geanonimiseerde fysiologische gegevens zullen worden geanalyseerd door de Universiteit van Cambridge en de sensorfabrikant (met Data Sharing Agreement op zijn plaats).
   • Gekoppeld-geanonimiseerde klinische gegevens zullen worden geanalyseerd door de klinische onderzoeksgroep, RPH en de Universiteit van Cambridge en de sensorfabrikant (met Data Sharing Agreement op zijn plaats).
   • Gekoppeld-geanonimiseerde hoest- en welzijnsgegevens zullen worden geanalyseerd door de klinische onderzoeksgroep RPH en de Universiteit van Cambridge de sensorfabrikant (met Data Sharing Agreement op zijn plaats).

   De methodologieën voor statistische analyse zullen standaard multivariate analyse, lineaire en niet-lineaire regressieanalyse omvatten.

   Werving: Werving zal plaatsvinden over een periode van 2 jaar en deelnemers zullen tot 5 weken in de studie blijven (tenzij herhaalde of verlengde kuren IV antibiotica nodig zijn). APE's zullen worden gedefinieerd met behulp van de Hill Criteria

   Hill Criteria

   Een persoon met bronchiëctasieën met een verslechtering in drie of meer van de volgende hoofdsymptomen gedurende ten minste 48 uur:

   1. Hoest
   2. Sputumvolume en/of consistentie
   3. Sputumpurulentie
   4. Kortademigheid en/of inspanningstolerantie
   5. Vermoeidheid en/of malaise
   6. Hemoptoë EN een clinicus bepaalt dat antibiotische behandeling vereist is

   Toestemmingsproces en bezoekschema Studiebezoeken: Elke deelnemer krijgt een studie-identificator en -nummer toegewezen. De studienummers zullen opeenvolgend worden toegewezen. Elke deelnemer krijgt een anoniem e-mailaccount om anonimiteit te waarborgen bij gebruik van de sensorapp.

   De klinische onderzoeksgroep zal de volgende deelnemer-specifieke studie-informatie vastleggen op REDCap, uit routinematige klinische zorggegevens tijdens inschrijving.

   • Datum van start op de studie
   • Toestemmingsdatum en -status
   • Geboortedatum
   • Leeftijd
   • Biologisch geslacht bij geboorte
   • Etniciteit
   • Lengte aan het begin van de studie
   • Gewicht aan het begin van de studie
   • Episodes van APE zullen worden geregistreerd en symptomen volgens de Hill Criteria zullen ook worden gedocumenteerd.
   • FEV1 % voorspeld en L aan het begin en einde van APE IV antibiotische behandeling.
   • Microbiële status aan het begin van de studie
   • Reguliere medicatie aan het begin van de studie
   • Microbiologische kweekresultaten tijdens de studie
   • Aantal IV antibiotica dagen tijdens de studie.
   • Aantal dagen orale antibiotica (uit klinische zorggegevens en deelnemer gerapporteerd) tijdens de studie.
   • Gebruikelijke APE-behandeling aan het begin van de studie
   • C-reactief proteïne (CRP) en witte bloedcelaantal (WBC) niveaus van begin en einde van APE IV antibiotische behandeling.

   Lengte, gewicht, FEV1 % voorspeld en L, CRP en WBC kunnen worden genoteerd uit die genomen tot 2 weken voorafgaand aan de start van de deelnemer op de studie indien niet beschikbaar op de startdatum.

   FEV1 % voorspeld en liters (L), C-reactief proteïne (CRP) en witte bloedcelaantal (WBC) kunnen worden genomen uit die geregistreerd tot 2 weken na het einde van de deelnemer aan de studie, indien niet beschikbaar op de einddatum.

   Als er geen spirometrie resultaten werden verkregen binnen de 2-weken voor- en/of na-studieperiode, kan de klinische onderzoeksgroep deze test handmatig uitvoeren om spirometrie resultaten te verzamelen.

   • Bloedglucose niveaus (uit willekeurige bloedglucose, orale glucosetolerantietest of geanonimiseerd continu glucosemonitoring rapport) van elk geregistreerd tijdens de 2 weken voorafgaand aan APE-behandeling en die geregistreerd tijdens APE-behandeling.

   • Het aantal contacten voor technische problemen met apparatuur, tijdens de studie De bovenstaande parameters worden routinematig verzameld als onderdeel van normale klinische zorg.

   Alle deelnemers zullen worden getoond hoe de sensor op te zetten en te gebruiken en hoe deelnemer hoest- en welzijnsscores vast te leggen.

   Geïnformeerde toestemmingsprocedure:

   • Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door een lid van het klinische team of klinische onderzoeksgroep nadat een geschikte tijd is verstreken waarin de patiënt voldoende tijd (minimaal 1 uur) heeft gehad om de patiënteninformatie te lezen, de studie te overwegen en vragen te stellen.

   • Elke proefpersoon zal worden geïnformeerd dat deelname aan de studie vrijwillig is en dat intrekking van toestemming geen invloed heeft op latere medische behandeling.

   • Proefpersonen kunnen worden vervangen als ze zich terugtrekken (of worden teruggetrokken) tijdens de eerste 4 weken van deelname aan de studie. Deelnemers kunnen om medische redenen worden teruggetrokken door de Onderzoeker.

   • Deelnemers zullen telefonisch/e-mail of tijdens ziekenhuisbezoek (face-to-face of virtueel) worden benaderd, afhankelijk van de voorkeur van de deelnemer, door de klinische onderzoeksgroep tijdens de studie. Dit zal zijn om te controleren dat het vastleggen van hoest- en welzijnsscores dagelijks wordt gedaan en er geen problemen zijn met het dagelijks gebruik van de sensor.

   Follow-up bezoeken: Deelnemers hoeven geen studie-specifieke follow-ups bij te wonen.

   Dataverzamelingsformulier invullen: De Onderzoeker moet de nauwkeurigheid, volledigheid, leesbaarheid en tijdigheid waarborgen van de gegevens vastgelegd in de dataverzamelingsformulieren (DCF's) en in alle vereiste rapporten aan bijv. de Sponsor, Funder, Research and Development (R & D) en Research Ethics Committee.

   Brondocumentatie:

   • De klinische studiegegevens worden verzameld en beheerd met behulp van REDCap (Research Electronic Data Capture) elektronische dataverzamelingsinstrumenten gehost aan de Universiteit van Cambridge. REDCap wordt gehost op de Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS) die een ISO:27001 gecertificeerde 'Safe Haven' biedt. Alleen N3-conforme netwerkproviders zullen worden gebruikt, en toegang zal wachtwoordbeveiligd zijn.
   • Elke deelnemer in de studie krijgt een Unieke Identificator (UID). Alle studiebeoordelingsgegevens zullen apart worden opgeslagen van persoonlijk identificeerbare gegevens en via de UID worden gerefereerd om anonimiteit van de gegevens toegankelijk voor onderzoeksdoeleinden te behouden.

   Monitoring en audit:

   • De projectgegevens zullen worden gemonitord door de Onderzoeksfunctionaris in overeenstemming met het Trust-beleid. Voor deze studie zullen de eerste tien toestemmingsformulieren worden gemonitord en verdere zullen alleen worden gemonitord indien nodig geacht. De projectgegevens zullen door de Onderzoeksfunctionaris driemaandelijks worden gemonitord.

   Bijwerkingen en Ernstige Bijwerkingen: Aangezien deze studies observationeel en niet-interventioneel zijn en niet voldoen aan de HRA-criteria die ernstige incidentrapportage vereisen, zullen er geen worden gerapporteerd in deze studie, behalve voor adhesiemonitoring voor Sibel.