Uudet anturit ja tekoäly akuuttien keuhkojen pahenemisjaksojen havaitsemiseen kystisessä fibroosissa ja bronkiektasiassa (NOVEL)

Pääasiallinen tutkimuskysymys Voidaanko uusia antureita ja tekoälyä (AI) käyttää akuuttien keuhkopoikkeamien (APEs) havaitsemiseen ennen kuin ne tulevat kliinisesti ilmeisiksi kystisen fibroosin (CF) tai ei-kystisen fibroosin bronkiektasian (ei-CF bronkiektasia) potilailla?

Taustatiedot Bronkiektasia on kliininen oireyhtymä, joka määritellään poikkeavaksi, yleensä pysyväksi keuhkoputkien laajentumiseksi, joka liittyy yskään ja limaneritykseen. Lisäksi monien potilaiden päivittäisiin oireisiin liittyy ennustamattomia oireiden pahenemisia, jotka ylittävät normaalin päivittäisen vaihtelun ja joita kutsutaan akuuteiksi keuhkopoikkeamiksi (APEs).

CF on elämää rajoittava perinnöllinen sairaus, joka aiheuttaa sakeiden, tahmeiden eritteiden kertymisen keuhkoihin (ja muihin elimiin), mikä johtaa vakaviin ja jatkuviin bakteeri-infektioihin. CF:lle on ominaista suhteellisen vakaiden jaksojen väliin sijoittuvat äkilliset kliiniset heikentymiset, joita kutsutaan APE:iksi, jotka aiheuttavat keuhkotulehduksen, etenevää keuhkovauriota ja ennenaikaista kuolemaa.

APE:iden oireisiin kuuluvat liman määrän tai värin muutos, lisääntynyt yskä, lisääntynyt dyspnea, pahoinvointi, väsymys tai vetelys, yli 38°C lämpötila, anoreksia tai painonlasku. Rintakehän fysikaalisen tutkimuksen muutoksia, keuhkotoiminnan heikkenemistä ja/tai keuhkoinfektiota osoittavia radiografisia muutoksia voidaan myös havaita.

APE:illa on merkittävä vaikutus potilaiden ennusteeseen. Vakavat APE:it on liitetty kiihdyneeseen keuhkotoiminnan heikkenemiseen, ja potilailla, joilla on useita APE:ita, erityisesti niillä, joilla on kolme tai useampia APE:ita vuodessa, on huonompi elämänlaatu, useampia sairaalahoitojaksoja ja lisääntynyt kuolleisuus viiden vuoden aikana. APE:it ovat myös merkittävä terveydenhuollon kustannusten lähde.

CF:n ja ei-CF bronkiektasian potilailla voi olla suuri hoitotaakka, mukaan lukien lääkkeet ja keuhkofysioterapia. Tämä voi viedä tunteja päivästä vaikuttaen koti- ja työelämään. Yhteenvetona hoidon päätavoitteena on vähentää APE:iden esiintymistiheyttä ja havaita pahenemiset aikaisemmin.

Tavoitteet Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia erilaisten uusien antureiden mahdollista käyttöä CF:n tai ei-CF bronkiektasian potilaiden terveydentilan havaitsemisessa auttamiseen tai parantamiseen. Painopiste on APE:iden puhkeamisen ja etenemisen tunnistamisessa.

Perustelut Nykyinen APE:n diagnoosi perustuu voimakkaasti potilaan raportoimiin perusoireiden muutoksiin ja niihin liittyviin spirometriaparametrien laskuihin. CF-potilaat (PwCF) ja ei-CF bronkiektasian potilaat kokevat kuitenkin väistämättä päivittäistä oireiden vaihtelua. Sekä potilaalle että kliinikolle on elintärkeää erottaa nämä normaalit vaihtelut APE:en ennakoivista muutoksista keuhkojen terveyden säilyttämiseksi.

Käyttämällä kotiseurantatietoja tiimin aiemmasta kansallisesta toteutettavuustutkimuksesta SmartCareCF (REC 14/EE/1244), jossa PwCF-potilaat seurasivat terveyttään kotona (esim. spirometria, pulsiosimetria, aktiivisuus, syke jne.) yhdistettynä itse raportoituihin kyselyvastauksiin (esim. yleinen hyvinvointi, yskä, unenlaatu), luotiin prototyyppi tekoälyyn (AI) perustuvasta ennakoivasta algoritmista, joka voi ennustaa tulevan akuutin keuhkopoikkeaman (APE) todennäköisyyden keskimäärin 10 päivää aikaisemmin kuin perinteinen hoito.

Aiemmat tutkimukset (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 ja SmartCare-CF) ovat korostaneet:

1. Korkeataajuisen seurannan tärkeyttä, jotta voidaan toteuttaa AI-pohjaisia ennakoivia algoritmeja, jotka tunnistavat lähestyvät kliiniset heikentymiset

2. Tarpeesta siirtyä 'aktiivisesta' 'passiiviseen' anturiteknologiaan parantaakseen tiedonkeruun helppoutta ja vähentääkseen potilaiden hoitotaakkaa.

   Nykyinen tavoite on vähentää potilaiden taakkaa entisestään ja tutkia uusia teknologioita APE:iden havaitsemiseksi testaamalla erilaisia uusia antureita selvittääkseen, näkyykö signaalin muutos APE:n alusta loppuun. Sitten vain yksi tai useampi näistä antureista APE:n puhkeamisen havaitsemiseen ja hoidon vastauksen seurantaan sen sijaan, että tarvittaisiin useita kotiseurantalaitteita, kuten nykyään saattaa olla tarpeen. Useita uusia antureita, nimeltään OMED (Owlstone), ARIA ja ANNE (Sibel), jotka mittaavat fysiologisia parametreja, kuten sykettä, lämpötilaa, yskää, testataan.

   Tutkimussuunnittelu Tämä on yksikeskuksinen, havainnointiin perustuva, prospektiivinen kohorttitutkimus, toteutettavuustutkimus, sateenvarjotutkimus. Se on suunniteltu toimimaan häiritsemättömästi ilman vaikutusta rutiinikliiniseen käytäntöön. CF:n tai ei-CF bronkiektasian potilaat rekrytoidaan Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trustin (RPH) keuhkopuolustus- ja kystisen fibroosin erikoiskeskuksista.

   Yhteensä enintään 50 osallistujaa rekrytoidaan 2 vuoden aikana.

   Uutta anturia testataan nähdäkseen, onko signaalissa muutosta APE:n alusta ja intravenoosista (IV) antibioottihoidosta takaisin perustasolle. Osallistujat voivat testata yhtä tai useampaa uutta anturia. Osallistujille annetaan valinta, mitä uusia antureita testata (jos kelpoisuus täyttyy).

   Osallistujat käyttävät uutta anturia päivittäisen IV-antibioottihoidon aikana APE:lle. Osallistujia pyydetään myös arvioimaan yskää ja hyvinvointia päivittäin 11-pisteisellä Likert-asteikolla, joko sähköisesti tai paperilla osallistujan mieltymysten mukaan. Yskää arvioidaan asteikolla 0-10 (0 ei yskää, 10 enimmäisyskää) ja hyvinvointia asteikolla 0-10 (0 huonoin, 10 paras).

   Jos toinen APE ilmenee kahden viikon kuluessa IV-antibioottihoidon päättymisestä ja tarvitaan lisää IV-antibiootteja, anturia jatketaan käytössä tai käyttämisessä IV-antibioottihoidon päättymiseen asti.

   Ensisijainen lopputulos Fysiologisten parametrien mittausten muutos (anturista riippuen) APE:n IV-antibioottihoidon alusta loppuun.

   Toissijainen lopputulos Yskän ja hyvinvoinnin arvosanojen muutos APE:n IV-antibioottihoidon alusta loppuun.

   Ensisijainen päätepiste Fysiologisen parametrin (anturista riippuen) keskimääräinen absoluuttinen muutos IV-antibioottihoidon alusta loppuun.

   Toissijaiset päätepisteet

   • Keuhkotoiminnan muutos pakotettuna uloshengityksen tilavuutena yhdessä sekunnissa ennustettuna (FEV1%) IV-antibioottihoidon ensimmäisen ja viimeisen päivän välillä.
   • Yskän ja hyvinvoinnin arvosanojen muutos IV-antibioottihoidon ensimmäisen ja viimeisen päivän välillä. Yskä- ja hyvinvointiarvosanat arvioidaan subjektiivisesti osallistujien toimesta 11-pisteisellä Likert-asteikolla. Yskälle mitä korkeampi arvosana, sitä enemmän osallistuja yskii. Hyvinvoinnille mitä korkeampi arvosana, sitä paremmin osallistuja voi.

   Otoskoko ja data-analyysi Otoskoko vaihtelee testattavan anturin mukaan. Näitä uusia antureita ei ole aiemmin testattu CF- tai ei-CF bronkiektasiaväestössä. Tavoitteena on rekrytoida riittävästi osallistujia varmistaakseen, että anturin hyödyllisyys on testattu tasapainottamalla sen korkeita kustannuksia, jotta voidaan määrittää, ovatko suuremmat tutkimukset perusteltuja.

   Tilastollinen analyysi Kaikki tiedonkeruu, esim. fysiologiset parametrit kuten syke, analysoidaan yhdessä käyttäen erilaisia tilastollisia ja koneoppimistekniikoita. Osallistujille annetaan anonymisoitu tunniste tutkimusta varten. Yksilöitävää tietoa ei jaeta ytimen NHS-kliinisen tutkimustiimin ulkopuolelle.

   Tutkimuksen tuottama data analysoidaan seuraavasti:

   • Linkki-anonymisoitua fysiologista dataa analysoi Cambridgen yliopisto ja anturiyhtiö (sopimuksella tietojen jakamisesta).
   • Linkki-anonymisoitua kliinistä dataa analysoi kliininen tutkimustiimi, RPH ja Cambridgen yliopisto sekä anturiyhtiö (sopimuksella tietojen jakamisesta).
   • Linkki-anonymisoitua yskä- ja hyvinvointidataa analysoi kliininen tutkimustiimi RPH ja Cambridgen yliopisto sekä anturiyhtiö (sopimuksella tietojen jakamisesta).

   Tilastollisen analyysin menetelmät sisältävät standardin monimuuttuja-analyysin, lineaarisen ja epälineaarisen regressioanalyysin.

   Rekrytointi Rekrytointi tapahtuu 2 vuoden aikana, ja osallistujat pysyvät tutkimuksessa jopa 5 viikkoa (ellei toistuvia tai pitkittyneitä IV-antibioottikursseja tarvita). APE:t määritellään Hill-kriteereillä

   Hill-kriteerit

   Bronkiektasian potilas, jolla on kolmen tai useamman seuraavan avainoireen heikkeneminen vähintään 48 tuntia:

   1. Yskä
   2. Liman määrä ja/tai koostumus
   3. Liman märkäpesäke
   4. Hengenahdistus ja/tai harjoitustoleranssi
   5. Väsymys ja/tai pahoinvointi
   6. Hemoptysi JA kliinikko päättää, että antibioottihoidosta on tarvetta

   Suostumusprosessi ja vierailuaikataulu Tutkimusvierailut Jokaiselle osallistujalle annetaan tutkimustunniste ja numero. Tutkimusnumerot annetaan peräkkäin. Jokaisella osallistujalla on anonymi sähköpostitili mahdollistaakseen anonymiteetin anturisovellusta käytettäessä.

   Kliininen tutkimustiimi tallentaa seuraavat osallistujakohtaiset tutkimustiedot REDCap:iin rutiinikliinisistä hoitotiedoista rekrytoinnin aikana.

   • Päivämäärä, jolloin tutkimukseen osallistuminen alkoi
   • Suostumuksen päivämäärä ja tila
   • Syntymäaika
   • Ikä
   • Biologinen sukupuoli syntymässä
   • Etnisyys
   • Pituus tutkimuksen alussa
   • Paino tutkimuksen alussa
   • APE-episodit tallennetaan, ja Hill-kriteereiden mukaiset oireet dokumentoidaan myös.
   • FEV1 % ennustettuna ja litroina APE:n IV-antibioottihoidon alussa ja lopussa.
   • Mikrobistatus tutkimuksen alussa
   • Säännölliset lääkkeet tutkimuksen alussa
   • Mikrobiologiset viljelytulokset tutkimuksen aikana
   • IV-antibioottipäivien lukumäärä tutkimuksen aikana.
   • Suun kautta annettujen antibioottien päivien lukumäärä (kliinisistä hoitotiedoista ja osallistujien raportoimana) tutkimuksen aikana.
   • Tavallinen APE-hoito tutkimuksen alussa
   • C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja valkosolujen (WBC) tasot APE:n IV-antibioottihoidon alusta ja lopusta.

   Pituus, paino, FEV1 % ennustettuna ja litroina, CRP ja WBC voidaan merkitä niistä, jotka on otettu jopa 2 viikkoa ennen kuin osallistuja aloitti tutkimuksen, jos niitä ei ole saatavilla aloituspäivänä.

   FEV1 % ennustettuna ja litroina (L), C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja valkosolujen määrä (WBC) voidaan ottaa niistä, jotka on tallennettu jopa 2 viikkoa osallistujan tutkimuksen päätyttyä, jos niitä ei ole saatavilla päättymispäivänä.

   Jos spirometriatuloksia ei saatu 2 viikon ennen ja/tai jälkeen tutkimusjakson aikana, kliininen tutkimustiimi voi suorittaa tämän testin manuaalisesti kerätäkseen spirometriatuloksia.

   • Verensokeritasot (satunnaisesta verensokerista, suun kautta tehdystä glukoositoleranssitestistä tai anonymisoidusta jatkuvasta glukoosiseurantaraportista) kaikista APE-hoidon 2 viikkoa aikaisemmin tallennetuista ja APE-hoidon aikana tallennetuista.

   • Teknisten ongelmien yhteydenottojen lukumäärä laitteiden kanssa tutkimuksen aikana Yllä olevat parametrit kerätään rutiininomaisesti osana normaalia kliinistä hoitoa.

   Kaikille osallistujille näytetään, kuinka anturi asetetaan ja käytetään, ja kuinka osallistujan yskä- ja hyvinvointiarvosanat tallennetaan.

   Tiedotettuun suostumukseen perustuva menettely

   • Kirjallinen tiedotettu suostumus saadaan kliinisen tiimin tai kliinisen tutkimustiimin jäseneltä sopivan ajan kuluttua, jonka aikana potilaalla on ollut riittävästi aikaa (vähintään 1 tunti) lukea potilastietolomake, harkita tutkimusta ja esittää kysymyksiä.

   • Jokaiselle osallistujalle kerrotaan, että osallistuminen tutkimukseen on vapaaehtoista ja että suostumuksen peruuttaminen ei vaikuta myöhempään lääketieteelliseen hoitoon.

   • Osallistujia voidaan korvata, jos he peruuttavat (tai heidät peruutetaan) tutkimuksen ensimmäisten 4 viikon aikana. Tutkija voi peruuttaa osallistujia lääketieteellisistä syistä.

   • Kliininen tutkimustiimi ottaa yhteyttä osallistujiin puhelimitse/sähköpostitse tai sairaalassa käynnin aikana (kasvokkain tai virtuaalisesti) osallistujan mieltymysten mukaan tutkimuksen aikana. Tämä tarkistaa, että yskä- ja hyvinvointiarvosanat tallennetaan päivittäin eikä ole ongelmia anturin päivittäisessä käytössä.

   Seurantavierailut Osallistujien ei tarvitse osallistua tutkimukseen erityisiin seurantavierailuihin.

   Tiedonkeruulomakkeiden täyttäminen Tutkijan tulee varmistaa tiedonkeruulomakkeissa (DCF) ja kaikissa vaadituissa raporteissa, esim. rahoittajalle, rahoittajalle, tutkimus- ja kehitystoiminnalle (R & D) ja tutkimuseettiselle komitealle tallennettujen tietojen tarkkuus, täydellisyys, luettavuus ja ajallisuus.

   Lähdedokumentaatio

   • Kliinistä tutkimusdataa kerätään ja hallitaan käyttäen REDCap (Research Electronic Data Capture) -sähköistä tiedonkeruutyökalua, joka isännöidään Cambridgen yliopistossa. REDCap isännöidään Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS) -palvelussa, joka tarjoaa ISO:27001-sertifioidun 'Safe Haven' -suojan. Käytetään vain N3-yhteensopivia verkkopalveluntarjoajia, ja pääsy on salasanasuojattu.
   • Jokaiselle tutkimuksen osallistujalle annetaan yksilöllinen tunniste (UID). Kaikki tutkimusarviointitiedot tallennetaan erillään henkilökohtaisesti tunnistettavista tiedoista ja viitataan UID:n kautta säilyttääkseen datan anonymiteetin tutkimustarkoituksiin.

   Seuranta ja auditointi

   • Projektidataa seurataan tutkimusvastaavan toimesta trustin käytännön mukaisesti. Tässä tutkimuksessa kymmentä ensimmäistä suostumuslomaketta seurataan, ja lisää seurataan vain, jos sitä pidetään tarpeellisena. Projektidataa seurataan tutkimusvastaavan toimesta neljännesvuosittain.

   Haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat Koska nämä tutkimukset ovat havainnointiin perustuvia ja ei-interventionaalisia eivätkä täytä HRA:n kriteerejä, jotka vaatisivat vakavien tapahtumien raportointia, mitään ei raportoida tässä tutkimuksessa, paitsi liimamonitorointi Sibeliä varten.