Nya sensorer och artificiell intelligens för detektering av akuta lungförvärringar vid cystisk fibros och bronkiektasi (NOVEL)

Primär forskningsfråga: Kan nya sensorer och artificiell intelligens (AI) användas för att upptäcka akuta lungförsämringar (APE) innan de blir kliniskt uppenbara hos patienter med cystisk fibros (CF) eller bronkiektasier utan cystisk fibros (icke-CF bronkiektasier)?

Bakgrund: Bronkiektasier är ett kliniskt syndrom som definieras av onormalt, vanligtvis permanent utvidgning av bronkierna associerad med hosta och sputumproduktion. Dessutom upplever många patienter att de dagliga symtomen av sjukdomen åtföljs av oförutsägbara försämringar av symtomen som är större än den normala dag-till-dag-variationen och som kallas akuta lungförsämringar (APE).

CF är en ärftlig tillstånd som begränsar livslängden och orsakar en uppbyggnad av tjocka, klibbiga sekret i lungorna (och andra organ) som leder till svåra och ihållande bakteriella infektioner. CF kännetecknas av perioder av relativ stabilitet avbrutna av plötslig klinisk försämring, känd som APE, som driver lunginflammation, progressiv lungskada och förtida död.

Symptom på APE inkluderar förändring i sputumvolym eller färg, ökad hosta, ökad dyspné, allmän sjukdomskänsla, trötthet eller letargi, temperatur över 38°C, anorexi eller viktminskning. Förändring vid fysisk undersökning av bröstet, minskning av lungfunktion och/eller radiologiska förändringar som indikerar lunginfektion kan också ses.

APE har en betydande inverkan på patientutfall. Svåra APE har kopplats till accelererad lungfunktionsminskning och patienter med frekventa APE, särskilt de som upplever tre eller fler APE per år, har en sämre livskvalitet, fler sjukhusvistelser och ökad dödlighet över 5 år. APE är också en stor bidragande faktor till sjukvårdskostnader.

Patienter med CF och icke-CF bronkiektasier kan ha ett stort behandlingsbördor inklusive läkemedel och toraxfysioterapi. Detta kan ta timmar ur dagen och påverka hem- och arbetsliv. Sammanfattningsvis är huvudmålet med behandlingen att minska APE-frekvensen och upptäcka försämringar tidigare.

Syften: Syftet med denna studie är att utforska den potentiella användningen av ett antal nya sensorer för att hjälpa till eller förbättra upptäckten av hälsotillstånd hos personer med CF eller icke-CF bronkiektasier. Tonvikten ligger på att identifiera APE:s början och progression.

Motivering: Nuvarande diagnos av en APE är starkt beroende av patientrapporterade förändringar i baslinjesymtom och åtföljande minskningar i spirometriska parametrar. Personer med CF (PwCF) och de med icke-CF bronkiektasier upplever dock alltid dag-till-dag-symtomvariation. För både patienten och klinikern är det avgörande att skilja dessa normala störningar från de som förebådar en APE för att bevara lunghälsan.

Genom att använda hemövervakningsdata från teamets tidigare nationella genomförbarhetsstudie SmartCareCF (REC 14/EE/1244) där PwCF övervakade hälsan hemma (t.ex. spirometri, pulsoximetri, aktivitet, hjärtfrekvens etc.) i kombination med självrapporterade enkätsvar (t.ex. allmänt välbefinnande, hosta, sömnkvalitet) skapades en prototyp av en AI-driven prediktiv algoritm som kan förutsäga sannolikheten för en förestående akut lungförsämring (APE) i genomsnitt 10 dagar tidigare än konventionell vård.

Tidigare studier (Telemed; REC12/EE/0462, Project Breathe; REC 18/NI/0215 och SmartCare-CF) har framhävt:

1. Vikten av hög frekvensövervakning för att implementera AI-baserade prediktiva algoritmer som identifierar förestående kliniska försämringar

2. Behovet av att gå från 'aktiv' till 'passiv' sensorteknik för att förbättra enkelheten i datainsamling och minska behandlingsbördan för patienter.

   Syftet nu är att ytterligare minska patientbördan och undersöka ny teknik för upptäckt av APE genom att prova ett antal nya sensorer för att fastställa om en förändring i signal från början till slutet av en APE visas. Därefter kan endast en eller flera av dessa sensorer användas för att upptäcka APE-början och övervaka behandlingssvar istället för de många hemövervakningsutrustningar som för närvarande kan krävas. Ett antal nya sensorer, benämnda OMED (Owlstone), ARIA och ANNE (Sibel), som mäter fysiologiska parametrar som till exempel hjärtfrekvens, temperatur, hosta kommer att testas.

   Studiedesign: Detta är en encentrum, observations-, prospektiv kohort-, genomförbarhets-, paraplystudie. Den är utformad att fungera icke-störande utan inverkan på rutinmässig klinisk praxis. Patienter med antingen CF eller icke-CF bronkiektasier kommer att rekryteras från Lung Defence och Cystic Fibrosis specialcentra vid Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust (RPH).

   Totalt kommer upp till 50 deltagare att rekryteras under en 2-årsperiod.

   Den nya sensorn kommer att testas för att se om det finns en förändring i signal från början av APE och intravenös (IV) antibiotikabehandling, och tillbaka till baslinjen. Deltagare kan testa en eller flera nya sensorer. Deltagare kommer att ges valet av vilka nya sensorer de vill testa (om de är berättigade).

   Deltagare kommer att bära eller använda den nya sensorn dagligen under IV-antibiotikabehandlingen för APE. Deltagare kommer också att ombes att dagligen registrera host- och välbefinnandepoäng på en 11-punkts Likert-skala, antingen elektroniskt eller på papper beroende på deltagarens preferens. Hostning poängsätts från 0-10 (0 ingen hostning, 10 maximal hostning) och välbefinnande poängsätts 0-10 (0 minst väl, 10 mest väl).

   Om ytterligare en APE skulle inträffa inom två veckor efter IV-antibiotikabehandlingens avslutande och ytterligare en kurs med IV-antibiotika krävs, kommer sensorn att fortsätta användas eller bäras tills IV-antibiotikabehandlingen är avslutad.

   Primärt utfall: Förändringen i fysiologiska parametermätningar (sensorberoende) mellan början och slutet av IV-antibiotika för APE.

   Sekundärt utfall: Förändringen i host- och välbefinnandepoäng mellan början och slutet av IV-antibiotika för APE.

   Primärt slutpunkt: Genomsnittlig absolut förändring i fysiologisk parameter (sensorberoende) från början till slutet av IV-antibiotika.

   Sekundära slutpunkter:

   • Förändring i lungfunktion som forcerad exspiratorisk volym på en sekund predikterad (FEV1%) mellan första och sista dagen av IV-antibiotika.
   • Förändring i host- och välbefinnandepoäng mellan första och sista dagen av IV-antibiotika. Host- och välbefinnandepoäng subjektivt poängsätts av deltagare på en 11-punkts Likert-skala. För hostning, ju högre poäng desto mer hostar deltagaren. För välbefinnande, ju högre poäng desto bättre känner sig deltagaren.

   Urvalsstorlek och dataanalys: Urvalsstorlek kommer att variera beroende på vilken sensor som testas. Dessa nya sensorer har inte testats i CF- eller icke-CF bronkiektasierpopulationen tidigare. Syftet är att rekrytera tillräckligt många deltagare för att säkerställa att sensorns användbarhet har testats balanserat med dess höga kostnad för att kunna avgöra om större studier kan vara motiverade.

   Statistisk analys: All datainsamling dvs. fysiologiska parametrar som hjärtfrekvens kommer att analyseras gemensamt med hjälp av en mängd statistiska och maskininlärningstekniker. Deltagare kommer att tilldelas ett anonymiserat ID för studien. Ingen identifierbar information kommer att delas utanför kärn-NHS kliniska forskningsteamet.

   De data som genereras av studien kommer att analyseras enligt följande:

   • Länk-anonymiserade fysiologiska data kommer att analyseras av University of Cambridge och sensorföretaget (med datadelningsavtal på plats).
   • Länk-anonymiserade kliniska data kommer att analyseras av det kliniska forskningsteamet, RPH och University of Cambridge och sensorföretaget (med datadelningsavtal på plats).
   • Länk-anonymiserade host- och välbefinnandedata kommer att analyseras av det kliniska forskningsteamet RPH och University of Cambridge sensorföretaget (med datadelningsavtal på plats).

   Metoderna för statistisk analys kommer att inkludera standard multivariat analys, linjär och icke-linjär regressionsanalys.

   Rekrytering: Rekrytering kommer att ske under en 2-årsperiod och deltagare kommer att vara kvar i studien i upp till 5 veckor (om inte upprepade eller förlängda kurser av IV-antibiotika krävs). APE kommer att definieras med hjälp av Hill-kriterierna

   Hill-kriterierna

   En person med bronkiektasier med en försämring i tre eller fler av följande nyckelsymtom under minst 48 timmar:

   1. Hosta
   2. Sputumvolym och/eller konsistens
   3. Sputumpurulens
   4. Andnöd och/eller träningskapacitet
   5. Trötthet och/eller allmän sjukdomskänsla
   6. Hemoptys OCH en kliniker bedömer att antibiotikabehandling krävs

   Samtyckesprocess och besöksschema Studiemöten: Varje deltagare kommer att tilldelas en studieidentifierare och nummer. Studienummer kommer att tilldelas sekventiellt. Varje deltagare kommer att ha ett anonymt e-postkonto för att möjliggöra anonymitet vid användning av sensorappen.

   Det kliniska forskningsteamet kommer att registrera följande deltagarspecifik studieinformation på REDCap, från rutinmässiga kliniska vårdjournaler under rekryteringen.

   • Datum för påbörjande av studien
   • Samtyckesdatum och status
   • Födelsedatum
   • Ålder
   • Biologiskt kön vid födseln
   • Etnicitet
   • Längd vid studiens start
   • Vikt vid studiens start
   • Episoder av APE kommer att registreras och symtom enligt Hill-kriterierna kommer också att dokumenteras.
   • FEV1 % predikterat och L vid början och slutet av APE IV-antibiotikabehandling.
   • Mikrobiell status vid studiens start
   • Regelbundna läkemedel vid studiens start
   • Mikrobiologiska odlingsresultat under studien
   • Antal IV-antibiotikadagar under studien.
   • Antal dagar med orala antibiotika (från kliniska vårdjournaler och deltagarrapporterade) under studien.
   • Vanlig APE-behandling vid studiens start
   • C-reaktivt protein (CRP) och vita blodkroppar (WBC) nivåer från början och slutet av APE IV-antibiotikabehandling.

   Längd, vikt, FEV1 % predikterat och L, CRP och WBC kan noteras från de som tagits från upp till 2 veckor före deltagaren påbörjar studien om de inte finns tillgängliga på startdatumet.

   FEV1 % predikterat och liter (L), C-reaktivt protein (CRP) och vita blodkroppar (WBC) kan tas från de som registrerats upp till 2 veckor efter att deltagaren avslutat studien, om de inte finns tillgängliga på slutdatumet.

   Om det inte fanns några spirometriresultat inom den 2-veckors före- och/eller efter studieperioden, kan det kliniska forskningsteamet manuellt utföra detta test för att samla in spirometriresultat.

   • Blodsockernivåer (från slumpmässigt blodsocker, oralt glukostoleranstest eller anonymiserad kontinuerlig glukosövervakningsrapport) från några registrerade under de 2 veckorna före APE-behandling och de som registrerats under APE-behandling.

   • Antalet kontakter för tekniska problem med utrustning under studien Ovanstående parametrar samlas rutinmässigt in som en del av normal klinisk vård.

   Alla deltagare kommer att visas hur man ställer in och använder sensorn och hur man registrerar deltagarens host- och välbefinnandepoäng.

   Informerat samtyckesförfarande

   • Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas av en medlem av det kliniska teamet eller det kliniska forskningsteamet efter att en lämplig tid har förflutit under vilken patienten har haft tillräckligt med tid (minst 1 timme) att läsa patientinformationsbladet, överväga försöket och ställa frågor.

   • Varje försöksperson kommer att informeras om att deltagande i studien är frivilligt och att återkallande av samtycke inte kommer att påverka efterföljande medicinsk behandling.

   • Försökspersoner kan ersättas om de drar sig ur (eller dras ur) under de första 4 veckorna av deltagande i studien. Deltagare kan dras ur av utredaren på grund av medicinska skäl.

   • Deltagare kommer att kontaktas per telefon/e-post eller under sjukhusbesök (ansikte mot ansikte eller virtuellt) beroende på deltagarens preferens av det kliniska forskningsteamet under studien. Detta kommer att vara för att kontrollera att registrering av host- och välbefinnandepoäng registreras dagligen och inga problem med att använda sensorn dagligen.

   Uppföljningsbesök: Deltagare behöver inte delta i studiespecifika uppföljningar.

   Data Insamlingsformulär Fyllning: Utredaren bör säkerställa noggrannheten, fullständigheten, läsbarheten och tidpunkten för de data som registreras i datainsamlingsformulären (DCFs) och i alla nödvändiga rapporter till t.ex. Sponsor, Finansiär, Forskning och Utveckling (R & D) och Forskningsetikkommitté.

   Källdokumentation

   • De kliniska studiedata samlas in och hanteras med hjälp av REDCap (Research Electronic Data Capture) elektroniska datainsamlingsverktyg som finns på University of Cambridge. REDCap finns på Clinical School Secure Data Hosting Service (SDHS) som tillhandahåller en ISO:27001-certifierad 'Safe Haven'. Endast N3-kompatibla nätverksleverantörer kommer att användas, och åtkomst kommer att vara lösenordsskyddad.
   • Varje deltagare i studien kommer att få en Unik Identifierare (UID). Alla studieutvärderingsdata kommer att lagras separat från personligt identifierbar data och refereras via UID för att upprätthålla anonymiteten av de data som är tillgängliga för forskningsändamål.

   Övervakning och revision

   • Projektdata kommer att övervakas av forskningsansvarig i enlighet med förtroendepolicy. För denna studie kommer de första tio samtyckesformulären att övervakas och ytterligare kommer att övervakas endast om det anses nödvändigt. Projektdata kommer att övervakas kvartalsvis av forskningsansvarig.

   Biverkningar och Allvarliga Biverkningar Eftersom dessa studier är observations- och icke-interventionella och inte uppfyller HRA-kriterierna som skulle kräva rapportering av allvarliga händelser kommer inga rapporteras i denna studie, förutom för limövervakning för Sibel.