心不全と糖尿病における力-頻度関係：代謝病因論？

研究課題 仮説：異常な心臓力-頻度関係（FFR）および末梢自律神経活性化は、心臓および末梢代謝異常の結果である。

基本目的：心不全患者におけるFFR障害の根底にあるメカニズムとして代謝障害があるかどうかを明らかにすること、および糖尿病が代謝への悪影響（異常なFFRに反映される）を通じて心不全発症の寄与因子であるかどうかを明らかにすること。

二次目的 - 本プロジェクトは、患者にとって直接的かつ長期的に重要となり得る一連の重要な疑問に対して、単一プロトコルを通じて回答を提供する：

1. 心不全、糖尿病、および両方を有する人々において、どの代謝経路が異常か？
2. 骨格筋代謝異常と心筋代謝異常の関係は何か？
3. メタボロミクスを用いて、代謝異常の基盤となる基質または化合物を同定できるか？
4. 安静時および心拍数増加時の心臓（グルコース）および末梢代謝に対する糖尿病の影響は何か？
5. 適切な灌流にもかかわらず、高い心拍数で心臓代謝は異常か？
6. 異常な心臓代謝は末梢筋肉の代謝と関連しているか？
7. この「クロストーク」はFFRに負の影響を与えるか、またこの関係は心拍数増加とともにどのように変化するか？
8. CRTによるFFR改善は、全心拍数範囲にわたる心臓代謝の改善によって説明できるか？
9. HFrEFにおいて、高い心拍数での末梢自律神経活性化は、心臓交感神経緊張のより高い活性化に反映されるか？
10. 筋肉、脂肪、メタボロミクスに関する実験室データは、臨床変数、治療反応、予後と関連しているか？
11. 心拍数増加に対する血行動態反応は、ペースメーカー挿入後の転帰を予測するか？

研究デザインと設定 これは、標準治療としてペースメーカーデバイスを受ける患者を対象に英国で実施される、非盲検、観察的、機序的研究となる。

参加者募集と適格基準 同定、アプローチ、同意：心不全の有無および2型糖尿病の有無にかかわらず、臨床的に適応のあるペースメーカー植込みを受ける患者にアプローチする。デバイス療法の患者選択は、現在の欧州心不全ガイドラインおよび欧州心臓病学会（ESC）2021のペースメーカー療法に関する欧州ガイドラインに基づく。T2DMの診断は、HbA1c、空腹時血糖、既存の抗糖尿病薬および/または病的グルコース負荷試験に基づいて行われる。顕性T2DMの前駆状態である耐糖能異常の患者も含まれる。生殖可能年齢の研究参加者では、X線被曝の潜在的なリスクにより、デバイス植込み前に臨床的理由から妊娠が日常的に除外される。

臨床チームがアプローチし、研究チームがこれらのアプローチをフォローアップし、推定180名の患者を目標に、160名の参加者（CHFとDMを有する40名、CHFはあるがDMのない40名、CHFはないがDMを有する40名、CHFもDMもない40名）を達成することを目指す。

参加者は参加に対する報酬は支払われないが、INVOLVEが定めるガイドラインに従って合理的な交通費が返金される。

研究臨床手順：

ベースライン訪問（植込み前）：患者は、臨床チームが適切かつ関心があると同定した後にのみ、研究チームからアプローチされる。患者には情報シートが提供され、それを読み検討するために1週間の時間が与えられる。その後、ベースライン訪問に出席する前に、研究看護師または医師から電話連絡があり、関心があるか確認され、未解決の質問があれば回答される。

参加に同意した場合、処置日の約1週間前にベースライン訪問に出席する。この訪問は、ペースメーカーデバイス植込みの事前評価訪問と組み合わされ、2回目の来院を節約する。

ベースライン訪問では以下の検査が行われる：

1. 人口統計学的データ、併存疾患、医療療法、身長、体重：これらはペースメーカー処置の事前評価フォームにも入力される。
2. 2つの生活の質に関する質問票（カンザスシティ心筋症質問票およびEQ5D-5L）（研究活動）

2) フレイル評価：フレイルは心不全における有害転帰の重要な危険因子である。フレイルに寄与する一要素は筋力である。したがって、臨床的フレイルスケール（CFS）として知られるフレイル評価を含める。これは質問票ではなく、患者からの入力は不要であり、ペースメーカー処置のために日常的に収集される。また、筋肉減少症に特化した質問票を完了し、筋損失の同定を改善する（研究活動）。

3) 心エコー検査：これはリーズの研究プロジェクトで日常的に使用されている。このプロトコルでは、過去6ヶ月間に臨床的に行われていない場合を除き研究活動となるが、その場合はペースメーカー植込み前に繰り返されることになる。すべての参加者は、二次元グレースケールおよび組織ドップラー画像を用いた完全な心エコー検査を受け、二腔および四腔で記録される。画像は「Echopac」デジタルイメージングシステムに保存され、オフラインで分析される（GE, Milwaukee, WI, USA）。この分析には、二平面ディスク法（修正シンプソン法）を用いた左室拡張末期容積および収縮末期容積の計算が含まれる。R波のフレームは拡張末期とされ、最小左室容積のフレームは収縮末期とされる。左室収縮末期容積（ESV）指数（ESVi）は、各相におけるESV/体表面積（BSA）として計算される。各測定は3拍動から平均化される。BSAはモステラー式を用いて計算される。これまでのデータは良好な再現性を確認している。この左室容積計算方法は広く使用され受け入れられているだけでなく、主要変数はESVであり、特に高い再現性を有する。

4) 代謝ガス分析を伴う運動負荷心電図（心肺運動負荷試験）は、ペースメーカー適応に応じて実施される。これは患者のパフォーマンスを評価するために診療所で確立された一般的な機能検査である。患者は疲労困憊までトレッドミル上を連続して歩行する。目的は患者の最大パフォーマンスを評価することである。検査の一部として、血圧、脈拍、酸素飽和度が3分間隔で測定される。負荷心電図は通常、治療前後の経過を評価するために（この場合はCRT植込み）実施され、したがって通常、CRT植込み前および6ヶ月後に外来で行われる。間欠性徐脈のためにペースメーカーを受ける患者については、徐脈の交絡を避けるため、ペースメーカーシステム植込み後約6週間で実施される。

5) 握力（研究活動）：低い握力はCHFにおける有害転帰のマーカーであり、[ ]我々は以前に運動能力との関係を実証した。骨格筋機能の非侵襲的マーカーとして、各参加者は標準的な握力計（Jamar）を用いた最大握力評価を行うよう求められる。これは利き腕ではない腕での3回の試行のうち最良の記録として記録される。

6) 除脂肪量を評価するための生体インピーダンス（研究活動）：高い除脂肪筋量および高い脂肪量は、心不全を有する人々における良好な転帰と関連している。体組成評価は、肥満の人々における心不全発生率が高いにもかかわらず、糖尿病（CHFにおける有害因子）の悪化率およびより低い運動耐容能にもかかわらず、肥満が既存の心不全を有する人々のコホート研究で良好な転帰と関連している、心不全における肥満パラドックスの定義と明確化に役立つ可能性がある。携帯型生体電気インピーダンス装置を用いて、筋肉と脂肪の割合を評価する。

7) 腎機能、血糖値、HbA1cのための血液検査（日常的な臨床活動だが、研究目的でも採血され、結果は研究データベースに使用される）：この研究のために収集されたデータのうち、この運動負荷試験を含む臨床ケアに関連するもの（ピーク酸素摂取量および心エコー検査）は、患者が複数の運動負荷試験を受けることを避けるために医療記録に追加される。

処置中：デバイス植込みは、事前評価の2週間以内に標準プロトコルに従って実施される。

リードの日常的な植込みが行われた後、参加者には、心拍数調整および採血の研究手順を継続することに快適で満足しているか確認を求められる。

ペースメーカーを受ける患者は通常、抗生物質や輸液を含む薬剤投与を可能にするための静脈カニューレを受ける。

1. 任意的大腿筋生検（研究手順）：ペースメーカー処置開始前に、患者のサブグループで大腿筋生検が行われる。これは、この追加手順に同意し同意を提供した参加者において任意の手順として含まれる。CHF患者および他の多くの集団の両方で骨格筋機能を評価した多くの以前の研究は、大腿の外側広筋からの筋生検を使用している。この特定の筋肉は、トレーニングおよびデトレーニングの影響にはるかに影響を受けやすい。したがって、全身的差異とは対照的にデトレーニングに起因する患者の差異を確立するために、両方の筋肉（大胸筋および外側広筋）から生検が採取される。
2. 侵襲的動脈モニタリング（研究手順）：HF患者では、侵襲的血圧モニタリングのために動脈圧カテーテルがしばしば挿入される（通常は橈骨動脈）。さらに、標準として末梢静脈アクセスが1つある。標準的なペースメーカー植込みを受ける患者では、これは研究関連手順となる。
3. 侵襲的血行動態（研究手順）：さらに、各群のサブグループ（合計n=40）において、ペースメーカー植込みに必要な静脈アクセスを使用して、カテーテルを心臓を通して肺動脈に進め、左心室（主要なポンプ腔）の「後方」の圧力を測定する。これは重症心不全の評価における日常的な手順である。この方法による肺動脈圧および左心房圧の測定は、心不全のないペースメーカーを受ける人々にとって研究手順となる。
4. 非侵襲的心臓モニタリング（研究手順）：心拍出量および脈圧は、処置全体を通じて、特に異なる心拍数で、患者の指の小さな血圧カフを通じて評価される。
5. 大胸筋および皮下脂肪組織サンプリング（研究手順）：ペースメーカーポケット作成中、筋肉および脂肪組織が露出され、それぞれ2mm x 2mm未満の筋肉サンプル3つおよび脂肪組織サンプル3つが採取され、直ちに液体窒素で凍結される。サンプリングは無痛である。
6. リード植込み（日常的な臨床活動）：心臓リードは鎖骨下静脈を介して心臓に挿入される。まず右心室にリードが植え込まれ、適応があれば右心房にリードが配置される。

7. 冠状静脈洞カニューレーション（研究/標準活動）：CRTペースメーカー植込みのためにCSリードを挿入するため、冠状静脈洞は通常、ガイドカテーテルを使用して最初にカニューレされ、それを介して容易に採血できる。冠状静脈洞は心臓の静脈還流系を表し、冠状静脈洞血（「出力」）と動脈血（「入力」）の比較により、心臓代謝について結論を導くことができる。心臓代謝を研究するこの方法は認識されており、他の多くのグループによって使用されている。最近では、この技術はCHFにもかかわらず心臓の持続的代謝柔軟性を記述するために使用されている。

   CRTの適応のない患者では、冠状静脈洞カニューレーションは研究に基づき、HF患者と全く同じプロトコルに従う。冠状静脈洞挿管の0.5%未満（200回に1回）で、静脈の解離が発生する可能性がある（静脈カニューレ挿入時の手の打撲傷に類似）。通常のペースメーカーの適応のある患者では、この種の解離は臨床的結果をもたらさない。なぜなら、それは短時間で直ちに治癒し、現在適応されているペースメーカーの植込みを妨げないからである。

   X線被曝線量：通常の標準的ペースメーカー植込みの公表された平均許容実効線量は1.1-1.7mSvである。、CI（KKW）はこれらのデータを自らのガバナンスプロセスのために日常的に収集している。>1500連続の標準的ペースメーカー植込みにおいて、標準的ペースメーカー植込みの透視時間（CIによって実施）は平均4分であり、平均線量面積積分435cg/cm2および平均実効線量0.57mSvに対応する。

   冠状静脈洞カニューレーションの公表された推奨線量範囲はない。なぜなら、関連する値は冠状静脈洞リード配置手順全体（カニューレーションを含む）のためである。CIは、過去11例の臨床的適応のあるCRT植込み症例において、CSカニューレーション達成に要した時間を前向きに収集した。CSカニューレーションは58（範囲21-103）秒で達成され、平均実効線量は0.18（0.06-0.35）mSvであった。したがって、標準的ペースメーカーを受けるが本研究に参加する患者の実効線量は、研究関連の冠状静脈洞カニューレーションの追加にもかかわらず、標準的ペースメーカー植込みの公表された実効線量を下回る可能性が高い。したがって、放射線誘発組織損傷または合併症の確率は非常に低い。

   X線造影剤線量：通常、冠状静脈洞カニューレーションを達成するには約10-15mlの造影剤が必要である。この量の造影剤が腎損傷を引き起こす可能性は非常に低い。造影剤に対する既知のアレルギーおよびeGFR<20は除外基準である。

8. 安静時採血（研究活動）：冠状静脈洞カニューレーション後、冠状静脈洞血はガイドカテーテルを介して研究のために採取され、同時に動脈的には圧力カテーテルを介して、末梢静脈的には留置静脈カテーテルを介して採取される。採血には1-2分以上を要しない。
9. より高い心拍数での採血（FFR評価のため）（研究活動）：植え込まれたリードを使用して、心拍数は3段階で75、100、125拍/分に増加される。これにより、ほとんどの参加者がその臨界心拍数の2レベル下および1レベル上の心拍数を持つことが保証される。各心拍数で再度採血される。

総採血量：通常のペースメーカー植込み中よりも合計約50ml多く採血される。

処置の完了（日常的な手順）：その後、手術は計画通りに実施され、術後直後のケアは通常の鎮痛および血圧チェックを含む通常のケアに従って実施される。

退院前評価（日常的な評価）：退院前に正式なペースメーカーチェックおよび心エコー検査が実施される。この評価には、Finapress装置を用いた心拍出量の非侵襲的評価および前述のFFR評価が含まれ、これらは両方とも研究手順となる。大腿筋生検が行われた場合、脚の創部がチェックされる。

中期フォローアップ：4-6週間後、参加者は日常的なチェックアップ予約のために戻る。これには心エコー検査およびFFR評価（両方とも研究活動）が含まれ、通常のペースメーカー予約に置き換えられる。術前に運動負荷心電図を受けなかった患者はそれを実施し（研究活動）、すべての患者は2つの質問票を完了する（研究活動）。生体インピーダンスおよび握力測定（研究活動）もこの時点で実施される。

長期フォローアップ：植込み後6-7ヶ月での日常的なペースメーカーチェックの一環として、心エコー検査フォローアップ（日常的な臨床活動）およびペースメーカーの問診には、薬剤のレビューおよび前述のフレイル評価（研究活動）が含まれる。生体インピーダンスおよび握力測定（研究活動）もこの時点で実施される。

FFRの予後的関連性（研究活動）：電子健康記録により、募集段階終了後最大5年間（一部の参加者は最大10年間フォローアップされる可能性がある）の生存状態、入院、心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心代償不全、不整脈、補助デバイス、心臓移植）および死亡に関するデータが収集される。