Die Kraft-Frequenz-Beziehung bei Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus: eine metabolische Ätiologie?

FORSCHUNGSFRAGE Hypothese: Die abnormale kardiale Kraft-Frequenz-Beziehung (FFR) und die periphere autonome Aktivierung sind das Ergebnis kardialer und peripherer Stoffwechselanomalien.

Grundlegende Ziele: Zu bestimmen, ob eine beeinträchtigte Stoffwechselfunktion ein Mechanismus ist, der der gestörten FFR bei Patienten mit Herzinsuffizienz zugrunde liegt, und zu bestimmen, ob Diabetes mellitus ein Faktor ist, der zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz beiträgt, durch seine nachteilige Wirkung auf den Stoffwechsel, die sich in einer abnormalen FFR widerspiegelt.

Sekundäre Ziele – dieses Projekt wird Antworten auf eine Reihe wichtiger Fragen durch ein einziges Protokoll liefern, die potenziell von direkter und langfristiger Bedeutung für Patienten sind:

1. Welche Stoffwechselwege sind bei Menschen mit Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und beidem abnormal?
2. Welche Beziehung besteht zwischen Skelettmuskel-Stoffwechselanomalien und denen des Myokards?
3. Können wir mittels Metabolomik ein Substrat oder eine Verbindung identifizieren, das/den den Stoffwechselanomalien zugrunde liegt?
4. Was ist die Wirkung von Diabetes mellitus auf den kardialen (Glukose-) und peripheren Stoffwechsel in Ruhe und bei erhöhter Herzfrequenz?
5. Ist der kardiale Stoffwechsel bei höheren Herzfrequenzen trotz ausreichender Perfusion abnormal?
6. Steht der abnormale kardiale Stoffwechsel mit dem der peripheren Muskeln in Verbindung?
7. Hat dieser „Cross-Talk“ einen negativen Einfluss auf die FFR und wie verändert sich diese Beziehung mit erhöhter Herzfrequenz?
8. Kann die verbesserte FFR mit CRT durch einen verbesserten kardialen Stoffwechsel über den gesamten Herzfrequenzbereich erklärt werden?
9. Spiegelt sich die periphere autonome Aktivierung bei höheren Herzfrequenzen in einer höheren Aktivierung des kardialen sympathischen Tonus bei HFrEF wider?
10. Stehen die Labordaten über Muskel, Fett und Metabolomik in Beziehung zu klinischen Variablen, Therapieansprechen und Prognose?
11. Prädizieren die hämodynamischen Reaktionen auf eine Herzfrequenzerhöhung die Ergebnisse nach Schrittmachereinsatz?

STUDIENDESIGN UND -UMGEBUNG Dies wird eine in Großbritannien basierte, unverblindete, beobachtende, mechanistische Studie sein, die bei Patienten durchgeführt wird, die als Standardversorgung einen Schrittmacher erhalten.

TEILNEHMERREKRUTIERUNG UND EINSCHLUSSKRITERIEN Identifikation, Ansprache und Einwilligung: Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz sowie mit und ohne Typ-2-Diabetes mellitus, die eine klinisch indizierte Schrittmacherimplantation erhalten, werden angesprochen. Die Auswahl der Patienten für die Gerätetherapie basiert auf den aktuellen europäischen Leitlinien zu Herzinsuffizienz und auch den Europäischen Leitlinien zur Schrittmachertherapie der European Society of Cardiology (ESC) 2021. Die Diagnose von T2DM wird basierend auf HbA1c, Nüchternglukose, bestehender antidiabetischer Medikation und/oder einem pathologischen Glukosetoleranztest gestellt. Patienten mit gestörter Glukosetoleranz, als Vorstufe eines manifesten T2DM, werden ebenfalls eingeschlossen. Bei Studien-Teilnehmern im gebärfähigen Alter wird eine Schwangerschaft aus klinischen Gründen routinemäßig vor der Geräteimplantation aufgrund des potenziellen Risikos einer Röntgenstrahlenexposition ausgeschlossen.

Die klinischen Teams werden ansprechen, und das Forschungsteam wird diese Ansprachen nachverfolgen, mit dem Ziel von geschätzt 180 Patienten, um 160 Teilnehmer zu erreichen (40 mit CHF und DM, 40 mit CHF aber ohne DM, 40 ohne CHF aber mit DM und 40 weder mit CHF noch DM).

Teilnehmer erhalten keine Bezahlung für die Teilnahme, obwohl angemessene Reisekosten gemäß den von INVOLVE festgelegten Richtlinien erstattet werden.

STUDIENKLINISCHE PROZEDUREN:

Basisbesuch (vor der Implantation): Patienten werden vom Studienteam nur angesprochen, nachdem ihr klinisches Team festgestellt hat, dass sie geeignet und interessiert sind. Patienten erhalten ein Informationsblatt und haben eine Woche Zeit, es zu lesen und zu überlegen. Sie erhalten dann einen Telefonanruf von der Studienkrankenschwester oder dem Studienarzt vor dem Basisbesuch, um zu prüfen, ob sie interessiert sind und um offene Fragen zu beantworten.

Wenn sie der Teilnahme zustimmen, besuchen sie ihren Basisbesuch etwa eine Woche vor dem Tag des Eingriffs. Dieser Besuch wird mit dem Voruntersuchungstermin für die Schrittmachergeräteimplantation kombiniert, um ihnen einen zweiten Krankenhausbesuch zu ersparen.

Beim Basisbesuch werden folgende Tests durchgeführt:

1. Demografie, Komorbiditäten, medizinische Therapien, Größe, Gewicht: Diese werden auch auf dem Voruntersuchungsformular für die Schrittmacherprozedur eingetragen.
2. Zwei Lebensqualitätsfragebögen (der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire und EQ5D-5L) (Forschungsaktivität)

2) Gebrechlichkeitsbewertung: Gebrechlichkeit ist ein wichtiger Risikofaktor für unerwünschte Ergebnisse bei Herzinsuffizienz. Eine Komponente, die zur Gebrechlichkeit beiträgt, ist die Muskelkraft. Daher werden wir eine Bewertung der Gebrechlichkeit, bekannt als die klinische Gebrechlichkeitsskala (CFS), einschließen. Dies ist kein Fragebogen und erfordert keinen Input von den Patienten und wird routinemäßig für die Schrittmacherprozedur erhoben. Sie werden auch einen spezifischen Fragebogen für Sarkopenie ausfüllen, um die Identifikation von Muskelverlust zu verbessern (Forschungsaktivität).

3) Echokardiographie: Diese wird routinemäßig in Forschungsprojekten in Leeds eingesetzt. In diesem Protokoll wäre es eine Forschungsaktivität, es sei denn, sie wurde klinisch in den letzten 6 Monaten nicht durchgeführt, in diesem Fall wäre sie vor der Schrittmacherimplantation wiederholt worden. Alle Teilnehmer unterziehen sich einer vollständigen Echokardiographie mit zweidimensionalen Graustufen- und Tissue-Doppler-Bildern, die in zwei- und vierkammeriger Ansicht aufgezeichnet werden. Die Bilder werden im "Echopac"-digitalen Bildgebungssystem gespeichert und offline analysiert (GE, Milwaukee, WI, USA). Diese Analyse beinhaltet eine Berechnung der LV enddiastolischen und endsystolischen Volumina unter Verwendung der Biplane-Disk-Methode (modifizierte Simpson-Methode). Der Frame bei der R-Welle wird als Enddiastole genommen und der Frame mit dem kleinsten LV-Volumen wird als Endsystole genommen. Der LV endsystolische Volumenindex (ESVi) wird als ESV/Körperoberfläche (BSA) in jeder Phase berechnet. Jede Messung wird aus drei Schlägen gemittelt. BSA wird unter Verwendung der Mosteller-Gleichung berechnet. Unsere Daten bis heute haben eine gute Reproduzierbarkeit bestätigt. Diese Methode der LV-Volumenberechnung ist nicht nur weit verbreitet und akzeptiert, sondern die Schlüsselvariable ist das ESV, das eine besonders hohe Reproduzierbarkeit aufweist.

4) Ein Belastungs-EKG mit metabolischer Gasanalyse (kardiopulmonaler Belastungstest) wird je nach Schrittmacherindikation durchgeführt. Dies ist ein etablierter funktioneller Test in der Klinik, um die Leistung eines Patienten zu beurteilen. Der Patient wird kontinuierlich auf einem Laufband gehen, bis zur Erschöpfung. Das Ziel ist, die maximale Leistung des Patienten zu bewerten. Als Teil der Untersuchung werden Blutdruck, Puls und Sauerstoffsättigung in dreiminütigen Intervallen gemessen. Ein Belastungs-EKG wird normalerweise durchgeführt, um den Fortschritt vor und nach der Therapie (in diesem Fall CRT-Implantation) zu beurteilen und wird daher normalerweise ambulant vor der CRT-Implantation und 6 Monate danach durchgeführt. Für diejenigen, die einen Schrittmacher für intermittierende Bradykardie erhalten, wird dies etwa 6 Wochen nach Implantation des Schrittmachersystems durchgeführt, um die Verfälschung durch eine Bradykardie zu vermeiden.

5) Handgriffstärke (Forschungsaktivität): Niedrigere Handgriffstärke ist ein Marker für ungünstige Ergebnisse bei CHF, und wir haben zuvor eine Beziehung zur Belastbarkeit nachgewiesen. Als nicht-invasiver Marker der Skelettmuskelfunktion wird jeder gebeten, eine maximale Handgriffstärkebewertung mit einem standardisierten Handgriffdynamometer (Jamar) durchzuführen. Dies wird als der beste von drei Versuchen am nicht-dominanten Arm aufgezeichnet.

6) Bioimpedanz zur Beurteilung der fettfreien Masse (Forschungsaktivität): Höhere fettfreie Muskelmasse und höhere Fettmasse sind mit besseren Ergebnissen bei Menschen mit Herzinsuffizienz assoziiert. Die Körperzusammensetzungsbewertung kann helfen, das Adipositas-Paradoxon bei Herzinsuffizienz zu definieren und zu klären, wo trotz einer höheren Rate von Herzinsuffizienz bei adipösen Menschen, schlechteren Raten von Diabetes (ein ungünstiger Faktor bei CHF) und geringerer Belastungstoleranz, Adipositas in Kohortenstudien von Menschen mit prävalenter Herzinsuffizienz mit besseren Ergebnissen assoziiert ist. Ein tragbares bioelektrisches Impedanzgerät wird verwendet, um den Anteil von Muskel und Fett zu beurteilen.

7) Bluttests für Nierenfunktion, Glukosespiegel und HbA1c (routinemäßige klinische Aktivität, aber Blut wird auch für Forschungszwecke entnommen und Ergebnisse für die Forschungsdatenbank verwendet): Die für diese Studie gesammelten Daten, die für die klinische Versorgung relevant sind (maximaler Sauerstoffverbrauch und Echokardiographie) einschließlich dieses Belastungstests, werden zur Krankenakte hinzugefügt, um dem Patienten mehrere Belastungstests zu ersparen.

Während der Prozedur: Die Geräteimplantation wird gemäß Standardprotokollen innerhalb von zwei Wochen nach der Voruntersuchung durchgeführt.

Sobald die routinemäßige Implantation der Sonden stattgefunden hat, wird der Teilnehmer gebeten zu bestätigen, dass er weiterhin bequem und glücklich ist, mit den Studienprozeduren der Herzfrequenzanpassung und Blutentnahme fortzufahren.

Patienten, die einen Schrittmacher erhalten, erhalten routinemäßig eine Venenkanüle, um die Verabreichung von Medikamenten einschließlich Antibiotika und Flüssigkeiten zu ermöglichen.

1. Optionale Oberschenkelmuskelbiopsie (Forschungsprozedur): Vor Beginn der Schrittmacherprozedur wird bei einer Untergruppe von Patienten eine Oberschenkelmuskelbiopsie durchgeführt. Dies wird als optionale Prozedur bei den Teilnehmern eingeschlossen, die dieser zusätzlichen Prozedur zugestimmt und eingewilligt haben. Viele frühere Studien, die die Skelettmuskelfunktion sowohl bei CHF-Patienten als auch bei zahlreichen anderen Populationen bewertet haben, haben Muskelbiopsien aus dem Musculus vastus lateralis des Oberschenkels verwendet. Dieser spezifische Muskel ist erheblich anfälliger für die Auswirkungen von Training und Detraining. Daher wird, um die Unterschiede bei Patienten festzustellen, die auf Detraining im Gegensatz zu systemischen Unterschieden zurückzuführen sind, eine Biopsie von beiden Muskeln (Musculus pectoralis major und Musculus vastus lateralis) entnommen.
2. Invasive arterielle Überwachung (Forschungsprozedur): Bei Patienten mit HF wird oft ein arterieller Druckkatheter für invasive Blutdrucküberwachung platziert (normalerweise Arteria radialis). Darüber hinaus gibt es standardmäßig einen peripheren Venenzugang. Bei Patienten, die eine standardmäßige Schrittmacherimplantation durchlaufen, wäre dies eine studienbezogene Prozedur.
3. Invasive Hämodynamik (Forschungsprozedur): Darüber hinaus werden wir bei einer Untergruppe von Menschen in jeder Gruppe (insgesamt n=40), unter Verwendung des für die Schrittmacherimplantation erforderlichen Venenzugangs, einen Katheter durch das Herz in die Pulmonalarterie führen, um die Drücke „hinter“ dem linken Ventrikel (der Hauptpumpkammer) zu messen. Dies ist eine routinemäßige Prozedur bei der Beurteilung schwerer Herzinsuffizienz. Die Messung von Pulmonalarterien- und linksatrialem Druck auf diese Weise würde eine Forschungsprozedur für diejenigen Menschen darstellen, die einen Schrittmacher haben, aber keine Herzinsuffizienz.
4. Nicht-invasive kardiale Überwachung (Forschungsprozedur): Herzzeitvolumen und Pulsdruck werden durch kleine Blutdruckmanschetten an den Fingern der Patienten während der gesamten Prozedur und speziell bei verschiedenen Herzfrequenzen beurteilt.
5. Pectoralismuskel- und subkutanes Fettgewebeprobenahme (Forschungsprozedur): Während der Erstellung der Schrittmachertasche werden Muskel- und Fettgewebe freigelegt und drei Proben von Muskel und drei Proben von Fettgewebe, jede kleiner als 2mm x 2mm, entnommen und sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die Probenahme ist schmerzlos.
6. Sondenimplantation (routinemäßige klinische Aktivität): Die Herzsonden werden über die Vena subclavia in das Herz eingeführt. Eine Sonde wird zuerst in den rechten Ventrikel implantiert und, wenn indiziert, eine Sonde im rechten Vorhof platziert.

7. Koronarsinus-Kanülierung (Forschungs-/Standardaktivität): Um die CS-Sonde für CRT-Schrittmacherimplantation einzuführen, wird der Koronarsinus routinemäßig zuerst mit einem Führungskatheter kanüliert, durch den Blut leicht entnommen werden kann. Der Koronarsinus repräsentiert das venöse Drainagesystem des Herzens und ein Vergleich des Koronarsinusbluts („Output“) mit dem arteriellen Blut („Input“) erlaubt Rückschlüsse auf den kardialen Stoffwechsel. Diese Methode zur Untersuchung des kardialen Stoffwechsels ist anerkannt und wurde von zahlreichen anderen Gruppen verwendet. Zuletzt wurde diese Technik verwendet, um die anhaltende metabolische Flexibilität des Herzens trotz CHF zu beschreiben.

   Für Patienten ohne Indikation für CRT wäre die Koronarsinus-Kanülierung studienbasiert und würde genau dem gleichen Protokoll wie für Patienten mit HF folgen. In weniger als 0,5% der Koronarsinus-Intubationen (1 von 200) kann eine Dissektion der Vene auftreten (ähnlich einem blauen Fleck an der Hand, wenn eine Venenkanüle eingeführt wird). Bei Patienten, die für einen normalen Schrittmacher indiziert sind, hätte diese Art von Dissektion keine klinischen Konsequenzen, weil sie sich sofort innerhalb kurzer Zeit heilt und die Implantation des derzeit indizierten Schrittmachers nicht stoppt.

   Röntgendosisgröße: Die durchschnittliche publizierte akzeptable effektive Dosis für eine routinemäßige normale Schrittmacherimplantation ist 1,1-1,7mSv. Der CI (KKW) sammelt routinemäßig diese Daten für seine eigenen Governance-Prozesse. In >1500 aufeinanderfolgenden normalen Schrittmacherimplantationen ist die Durchleuchtungszeit für eine normale Schrittmacherimplantation (durchgeführt vom CI) durchschnittlich 4 Minuten, entsprechend einem durchschnittlichen Dosisflächenprodukt von 435cg/cm² und einer durchschnittlichen effektiven Dosis von 0,57mSv.

   Es gibt keine publizierten empfohlenen Dosisbereiche für die Kanülierung des Koronarsinus, da die relevanten Werte für die gesamte Koronarsinus-Sondenplatzierungsprozedur gelten (die Kanülierung einschließt). Der CI hat prospektiv die Zeit gesammelt, die benötigt wurde, um CS-Kanülierung in den letzten 11 klinisch indizierten Fällen von CRT-Implantation zu erreichen. CS-Kanülierung wurde in 58 (Bereich 21-103) Sekunden mit einer durchschnittlichen effektiven Dosis von 0,18 (0,06-0,35) mSv erreicht. Daher ist die effektive Dosis für Patienten, die einen Standard-Schrittmacher erhalten und an dieser Studie teilnehmen, trotz der zusätzlichen studienbezogenen Koronarsinus-Kanülierung, wahrscheinlich unter der publizierten effektiven Dosis für eine Standard-Schrittmacherimplantation. Daher ist die Wahrscheinlichkeit jeglicher strahleninduzierter Gewebeschäden oder Komplikationen sehr gering.

   Röntgenkontrastdosis: Normalerweise werden etwa 10-15ml Kontrast benötigt, um Koronarsinus-Kanülierung zu erreichen. Diese Menge Kontrast ist sehr unwahrscheinlich, Nierenschäden zu verursachen. Eine bekannte Allergie gegen Kontrastmittel und eine eGFR<20 sind Ausschlusskriterien.

8. Blutentnahme in Ruhe (Forschungsaktivität): Nach Kanülierung des Koronarsinus wird Koronarsinusblut für die Studie über den Führungskatheter und gleichzeitig arteriell über den Druckkatheter und peripher-venös über einen liegenden Venenkatheter gesammelt. Die Blutentnahme wird nicht mehr als 1-2 Minuten benötigen.
9. Blutentnahme bei höherer HR (zur Beurteilung der FFR) (Forschungsaktivität): Unter Verwendung der implantierten Sonden wird die Herzfrequenz dann in drei Phasen auf 75, 100 und 125 Schläge pro Minute erhöht. Dies stellt sicher, dass die meisten Teilnehmer eine Herzfrequenz zwei Stufen unter dieser kritischen Herzfrequenz und eine darüber haben. Blut wird bei jeder Herzfrequenz erneut entnommen.

Gesamtvolumen Blut: Insgesamt werden etwa 50 ml mehr Blut entnommen, als normalerweise während einer Schrittmacherimplantation der Fall wäre.

Abschluss der Prozedur (routinemäßige Prozedur): Die Operation wird dann wie geplant durchgeführt und die unmittelbare postoperative Versorgung wird gemäß der üblichen Versorgung mit normaler Schmerzlinderung und Blutdruckkontrollen durchgeführt.

Vor-Entlassungsbewertung (routinemäßige Bewertung): Eine formale Schrittmacherkontrolle und Echokardiogramm wird vor der Entlassung durchgeführt. Diese Bewertung wird eine nicht-invasive Bewertung des Herzzeitvolumens unter Verwendung des Finapress-Geräts und eine Bewertung der FFR wie zuvor beschrieben einschließen, was beides Forschungsprozeduren wären. Die Beinwunde wird überprüft, wenn eine Oberschenkelmuskelbiopsie durchgeführt wurde.

Mittelfristige Nachsorge: Nach 4-6 Wochen kehren Teilnehmer für ihren routinemäßigen Kontrolltermin zurück. Dies wird ein Echokardiogramm und FFR-Bewertung einschließen (beides wäre Forschungsaktivität) und wird ihren üblichen Schrittmachertermin ersetzen. Diejenigen, die präoperativ kein Belastungs-EKG hatten, werden eines durchführen lassen (Forschungsaktivität) und alle Patienten werden die zwei Fragebögen ausfüllen (Forschungsaktivität). Bioimpedanz- und Handgriffstärkemessungen (Forschungsaktivität) werden auch zu diesem Zeitpunkt durchgeführt.

Langfristige Nachsorge: Als Teil der routinemäßigen Schrittmacherkontrolle 6-7 Monate nach der Implantation wird eine echokardiographische Nachsorge (routinemäßige klinische Aktivität) und Abfrage des Schrittmachers eine Überprüfung der Medikamente und eine Bewertung der Gebrechlichkeit wie zuvor einschließen (Forschungsaktivität). Bioimpedanz- und Handgriffstärkemessungen (Forschungsaktivität) werden auch zu diesem Zeitpunkt durchgeführt.

Prognostische Relevanz der FFR (Forschungsaktivität): Elektronische Gesundheitsakten werden den Vitalstatus bestimmen, Daten zu Hospitalisierung, kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiale Dekompensation, Herzrhythmusstörungen, Hilfsgeräte, Herztransplantation) und Tod bis zu 5 Jahre nach Ende der Rekrutierungsphase sammeln, sodass einige Teilnehmer bis zu 10 Jahre nachverfolgt werden könnten.