La Relazione Forza-Frequenza nello Scompenso Cardiaco e nel Diabete Mellito: un'Eziologia Metabolica?

DOMANDA DI RICERCA Ipotesi: l'anomala relazione forza-frequenza cardiaca (FFR) e l'attivazione autonomica periferica sono il risultato di anomalie metaboliche cardiache e periferiche.

Obiettivi fondamentali: determinare se un metabolismo compromesso è un meccanismo alla base del fallimento dell'FFR nei pazienti con insufficienza cardiaca e determinare se il diabete mellito è un fattore che contribuisce allo sviluppo dell'insufficienza cardiaca attraverso il suo effetto avverso sul metabolismo riflesso in un FFR anomalo.

Obiettivi secondari - questo progetto fornirà risposte a una serie di domande importanti attraverso un unico protocollo, potenzialmente di importanza diretta e a lungo termine per i pazienti:

1. Quali vie metaboliche sono anomale nelle persone con insufficienza cardiaca, diabete mellito e entrambi?
2. Qual è la relazione tra le anomalie metaboliche del muscolo scheletrico e quelle del miocardio?
3. Possiamo identificare, utilizzando la metabolomica, un substrato o composto che sta alla base delle anomalie metaboliche?
4. Qual è l'effetto del diabete mellito sul metabolismo cardiaco (glucosio) e periferico a riposo e con aumento della frequenza cardiaca?
5. Il metabolismo cardiaco è anomalo a frequenze cardiache più elevate nonostante una perfusione adeguata?
6. Il metabolismo cardiaco anomalo è correlato a quello dei muscoli periferici?
7. Questo 'cross-talk' ha un'influenza negativa sull'FFR e come cambia questa relazione con l'aumento della frequenza cardiaca?
8. Il miglioramento dell'FFR con la CRT può essere spiegato da un miglioramento del metabolismo cardiaco in tutto l'intervallo di frequenza cardiaca?
9. L'attivazione autonomica periferica a frequenze cardiache più elevate si riflette in una maggiore attivazione del tono simpatico cardiaco nell'HFrEF?
10. I dati di laboratorio su muscolo, grasso e metabolomica si correlano con le variabili cliniche, la risposta alla terapia e la prognosi?
11. Le risposte emodinamiche all'aumento della frequenza cardiaca predicono gli esiti successivi all'inserimento del pacemaker?

DISEGNO E AMBIENTE DELLO STUDIO Questo sarà uno studio osservazionale, meccanicistico, non in cieco, basato nel Regno Unito, condotto in pazienti che ricevono un dispositivo pacemaker come standard di cura.

RECLUTAMENTO DEI PARTECIPANTI E CRITERI DI ELEGGIBILITÀ Identificazione, approccio e consenso: Saranno avvicinati pazienti con e senza insufficienza cardiaca, nonché con e senza diabete mellito di tipo 2 che ricevono un impianto di pacemaker clinicamente indicato. La selezione dei pazienti per la terapia con dispositivo si basa sulle attuali linee guida europee sull'insufficienza cardiaca e anche sulle Linee Guida Europee sulla Terapia con Pacemaker della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2021. La diagnosi di T2DM viene effettuata sulla base di HbA1c, glicemia a digiuno, farmaci antidiabetici esistenti e/o un test di tolleranza al glucosio patologico. Saranno inclusi anche pazienti con ridotta tolleranza al glucosio, come precursore del T2DM manifesto. Nei partecipanti allo studio in età fertile, la gravidanza viene esclusa di routine per motivi clinici prima dell'impianto del dispositivo a causa del potenziale rischio di esposizione ai raggi X.

Le équipe cliniche si avvicineranno e il team di ricerca seguirà questi approcci, puntando a circa 180 pazienti stimati, per raggiungere 160 partecipanti (40 con CHF e DM, 40 con CHF ma senza DM, 40 senza CHF ma con DM e 40 senza né CHF né DM).

Ai partecipanti non verrà corrisposto un compenso per la partecipazione, sebbene le spese di viaggio ragionevoli saranno rimborsate secondo le linee guida stabilite da INVOLVE.

PROCEDURE CLINICHE DELLO STUDIO:

Visita basale (pre-impianto): I pazienti saranno avvicinati dal team di studio solo dopo che la loro équipe clinica ha identificato che sono idonei e interessati. Ai pazienti verrà offerto un foglio informativo e avranno una settimana per leggerlo e considerarlo. Riceveranno quindi una telefonata dall'infermiere o dal medico dello studio prima di partecipare alla visita basale per verificare se sono interessati e rispondere a eventuali domande in sospeso.

Se accettano di partecipare, si presenteranno per la visita basale circa una settimana prima del giorno della procedura. Questa visita sarà combinata con la visita di pre-valutazione per l'impianto del dispositivo pacemaker per evitare loro una seconda presenza in ospedale.

Alla visita basale verranno eseguiti i seguenti test:

1. Demografia, comorbidità, terapie mediche, altezza, peso: Questi saranno anche inseriti nel modulo di pre-valutazione per la procedura del pacemaker.
2. Due questionari sulla qualità della vita (il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire e l'EQ5D-5L) (attività di ricerca)

2) Valutazione della fragilità: La fragilità è un importante fattore di rischio per esiti avversi nell'insufficienza cardiaca. Una componente che contribuisce alla fragilità è la forza muscolare. Quindi, includeremo una valutazione della fragilità nota come scala di fragilità clinica (CFS). Questa non è un questionario e non richiede alcun input da parte dei pazienti ed è raccolta di routine per la procedura del pacemaker. Completeranno anche un questionario specifico per la sarcopenia per migliorare l'identificazione della perdita muscolare (attività di ricerca).

3) Ecocardiografia: Questa è di routine utilizzata nei progetti di ricerca a Leeds. In questo protocollo sarebbe un'attività di ricerca a meno che non sia stata eseguita clinicamente negli ultimi 6 mesi, nel qual caso sarebbe stata ripetuta prima dell'impianto del pacemaker. Tutti i partecipanti subiranno un'ecocardiografia completa con immagini in scala di grigi bidimensionali e Doppler tissutale registrate nelle due e quattro camere. Le immagini sono archiviate nel sistema di imaging digitale "Echopac" e analizzate offline (GE, Milwaukee, WI, USA). Questa analisi include un calcolo dei volumi telediastolici e telesistolici del ventricolo sinistro utilizzando il metodo del disco biplano (metodo di Simpson modificato). Il fotogramma all'onda R è considerato la fine della diastole e il fotogramma con il volume del ventricolo sinistro più piccolo è considerato la fine della sistole. L'indice del volume telesistolico del ventricolo sinistro (ESVi) è calcolato come ESV/superficie corporea (BSA) in ciascuna fase. Ogni misurazione è la media di tre battiti. La BSA è calcolata utilizzando l'equazione di Mosteller. I nostri dati finora hanno confermato una buona riproducibilità. Questo metodo di calcolo del volume del ventricolo sinistro non è solo ampiamente utilizzato e accettato, ma la variabile chiave è l'ESV, che ha una riproducibilità particolarmente elevata.

4) Un ECG da sforzo con analisi dei gas metabolici (test cardiopolmonare da sforzo) verrà eseguito a seconda dell'indicazione del pacemaker. Questo è un test funzionale comune stabilito in clinica per valutare le prestazioni di un paziente. Il paziente camminerà continuamente su un tapis roulant fino all'esaurimento. L'obiettivo è valutare la massima prestazione del paziente. Come parte dell'esame, pressione sanguigna, polso e saturazione di ossigeno saranno misurati a intervalli di tre minuti. Un ECG da sforzo viene solitamente eseguito per valutare i progressi prima e dopo la terapia (in questo caso l'impianto di CRT) e quindi normalmente viene eseguito in regime ambulatoriale prima dell'impianto di CRT e 6 mesi dopo. Per coloro che ricevono un pacemaker per bradicardia intermittente, questo verrà eseguito circa 6 settimane dopo l'impianto del sistema pacemaker per evitare la confusione di una bradicardia.

5) Forza di presa della mano (attività di ricerca): Una minore forza di presa della mano è un marcatore di esito avverso nell'insufficienza cardiaca cronica (CHF), e abbiamo precedentemente dimostrato una relazione con la capacità di esercizio. Come marcatore non invasivo della funzione del muscolo scheletrico, a ciascuno verrà chiesto di eseguire una valutazione della forza di presa massima utilizzando un dinamometro standard per la presa della mano (Jamar). Questo sarà registrato come il migliore di tre tentativi sul braccio non dominante.

6) Bioimpedenza per valutare la massa magra (attività di ricerca): Una maggiore massa muscolare magra e una maggiore massa grassa sono associate a esiti migliori nelle persone con insufficienza cardiaca. La valutazione della composizione corporea può aiutare a definire e chiarire il paradosso dell'obesità nell'insufficienza cardiaca, dove, nonostante un tasso più elevato di insufficienza cardiaca nelle persone obese, tassi peggiori di diabete (un fattore avverso nell'insufficienza cardiaca cronica) e minore tolleranza all'esercizio, l'obesità è associata a esiti migliori negli studi di coorte di persone con insufficienza cardiaca prevalente. Verrà utilizzato un dispositivo portatile di bioimpedenza elettrica per valutare la proporzione di muscolo e grasso.

7) Esami del sangue per la funzione renale, i livelli di glucosio e l'HbA1c (attività clinica di routine ma sangue prelevato anche per scopi di ricerca e risultati utilizzati per il database di ricerca): I dati raccolti per questo studio che sono rilevanti per l'assistenza clinica (consumo massimo di ossigeno ed ecocardiografia) incluso questo test da sforzo saranno aggiunti alla cartella clinica per evitare al paziente test da sforzo multipli.

Durante la procedura: L'impianto del dispositivo sarà eseguito secondo protocolli standard, entro due settimane dalla pre-valutazione.

Una volta avvenuto il posizionamento di routine degli elettrocateteri, al partecipante verrà chiesto di confermare che rimane a suo agio e felice di continuare con le procedure di studio di aggiustamento della frequenza cardiaca e prelievo di sangue.

I pazienti che ricevono un pacemaker ricevono di routine un catetere venoso per consentire la somministrazione di farmaci inclusi antibiotici e fluidi.

1. Biopsia muscolare della coscia opzionale (procedura di ricerca): Prima dell'inizio della procedura del pacemaker, verrà eseguita una biopsia muscolare della coscia in un sottogruppo di pazienti. Questa sarà inclusa come procedura opzionale in quei partecipanti che hanno accettato e fornito il consenso per questa procedura aggiuntiva. Molti studi precedenti che hanno valutato la funzione del muscolo scheletrico sia in pazienti con insufficienza cardiaca cronica che in numerose altre popolazioni hanno utilizzato biopsie muscolari dal muscolo vasto laterale della coscia. Questo particolare muscolo è considerevolmente più suscettibile agli effetti dell'allenamento e della deallenamento. Pertanto, per stabilire le differenze nei pazienti attribuibili al deallenamento rispetto alle differenze sistemiche, verrà prelevata una biopsia da entrambi i muscoli (grande pettorale e vasto laterale).
2. Monitoraggio arterioso invasivo (procedura di ricerca): Nei pazienti con insufficienza cardiaca, un catetere di pressione arteriosa viene spesso posizionato per il monitoraggio invasivo della pressione sanguigna (solitamente arteria radiale). Inoltre, c'è un accesso venoso periferico come standard. Nei pazienti che subiscono un impianto standard di pacemaker, questa sarebbe una procedura correlata allo studio.
3. Emodinamica invasiva (procedura di ricerca): Inoltre, in un sottogruppo di persone in ciascun gruppo (n=40 in totale), utilizzando l'accesso venoso richiesto per l'impianto del pacemaker, passeremo un catetere attraverso il cuore nell'arteria polmonare per misurare le pressioni 'dietro' il ventricolo sinistro (la camera di pompaggio principale). Questa è una procedura di routine nella valutazione dell'insufficienza cardiaca grave. La misurazione della pressione dell'arteria polmonare e atriale sinistra in questo modo rappresenterebbe una procedura di ricerca per quelle persone che hanno un pacemaker ma non hanno insufficienza cardiaca.
4. Monitoraggio cardiaco non invasivo (procedura di ricerca): La gittata cardiaca e la pressione del polso saranno valutate attraverso piccoli bracciali per la pressione sanguigna sulle dita dei pazienti per tutta la procedura e specificamente a diverse frequenze cardiache.
5. Campionamento del muscolo pettorale e del tessuto adiposo sottocutaneo (procedura di ricerca): Durante la creazione della tasca del pacemaker, il muscolo e il tessuto adiposo sono esposti e verranno prelevati tre campioni di muscolo e tre campioni di tessuto adiposo ciascuno inferiore a 2mm x 2mm e immediatamente congelati in azoto liquido. Il campionamento è indolore.
6. Impianto degli elettrocateteri (attività clinica di routine): Gli elettrocateteri cardiaci sono inseriti nel cuore attraverso la vena succlavia. Un elettrocatetere viene prima impiantato nel ventricolo destro e, se indicato, un elettrocatetere viene posizionato nell'atrio destro.

7. Cannulazione del seno coronarico (attività di ricerca/standard): Per inserire l'elettrocatetere del seno coronarico per l'impianto del pacemaker CRT, il seno coronarico viene di routine prima cannulato utilizzando un catetere guida, attraverso il quale il sangue può essere prelevato facilmente. Il seno coronarico rappresenta il sistema di drenaggio venoso del cuore e un confronto del sangue del seno coronarico ("output") con il sangue arterioso ("input") consente di trarre conclusioni sul metabolismo cardiaco. Questo metodo per studiare il metabolismo cardiaco è riconosciuto ed è stato utilizzato da numerosi altri gruppi. Più recentemente, questa tecnica è stata utilizzata per descrivere la persistente flessibilità metabolica del cuore nonostante l'insufficienza cardiaca cronica.

   Per i pazienti senza indicazione per la CRT, la cannulazione del seno coronarico sarebbe basata sullo studio e seguirebbe esattamente lo stesso protocollo dei pazienti con insufficienza cardiaca. In meno dello 0,5% delle intubazioni del seno coronarico (1 su 200), può verificarsi una dissezione della vena (simile a un livido sulla mano quando viene inserito un catetere venoso). Nei pazienti indicati per un pacemaker normale, questo tipo di dissezione non avrebbe conseguenze cliniche perché guarisce immediatamente in un breve periodo di tempo e non impedisce l'impianto del pacemaker attualmente indicato.

   Dimensione della dose di raggi X: La dose efficace media pubblicata accettabile per un impianto di pacemaker normale di routine è di 1,1-1,7 mSv. , Il CI (KKW) raccoglie di routine questi dati per i propri processi di governance. In >1500 impianti consecutivi di pacemaker normali, il tempo di fluoroscopia per un impianto di pacemaker normale (eseguito dal CI) è in media di 4 minuti, corrispondente a un prodotto dose-area medio di 435 cGy*cm² e una dose efficace media di 0,57 mSv.

   Non ci sono intervalli di dose raccomandati pubblicati per la cannulazione del seno coronarico poiché i valori rilevanti sono per l'intera procedura di posizionamento dell'elettrocatetere del seno coronarico (che include la cannulazione). Il CI ha raccolto prospetticamente il tempo impiegato per ottenere la cannulazione del seno coronarico negli ultimi 11 casi clinicamente indicati di impianto di CRT. La cannulazione del seno coronarico è stata ottenuta in 58 (intervallo 21-103) secondi con una dose efficace media di 0,18 (0,06-0,35) mSv. Quindi, la dose efficace per i pazienti che ricevono un pacemaker standard che partecipano a questo studio, nonostante l'aggiunta di una cannulazione del seno coronarico correlata allo studio, è probabile che sia inferiore alla dose efficace pubblicata per un impianto di pacemaker standard. Quindi, la probabilità di qualsiasi danno tissutale o complicanza indotta da radiazioni è quindi molto bassa.

   Dose di mezzo di contrasto per raggi X: Di solito, sono necessari circa 10-15 ml di contrasto per ottenere la cannulazione del seno coronarico. Questa quantità di contrasto è molto improbabile che causi danni ai reni. Un'allergia nota ai mezzi di contrasto e un eGFR<20 sono criteri di esclusione.

8. Raccolta di sangue a riposo (attività di ricerca): Dopo la cannulazione del seno coronarico, il sangue del seno coronarico verrà raccolto per lo studio attraverso il catetere guida e contemporaneamente arterialmente attraverso il catetere di pressione e venoso-periferico attraverso un catetere venoso in situ. La raccolta del sangue non richiederà più di 1-2 minuti.
9. Raccolta di sangue a frequenza cardiaca più elevata (per valutare l'FFR) (attività di ricerca): Utilizzando gli elettrocateteri impiantati, la frequenza cardiaca viene quindi aumentata in tre fasi a 75, 100 e 125 battiti al minuto. Ciò garantisce che la maggior parte dei partecipanti abbia una frequenza cardiaca due livelli al di sotto di quella frequenza cardiaca critica e uno al di sopra di essa. Il sangue viene prelevato nuovamente a ciascuna frequenza cardiaca.

Volume totale di sangue: Verrà prelevato un totale di circa 50 ml di sangue in più rispetto a quanto normalmente avverrebbe durante un impianto di pacemaker.

Completamento della procedura (procedura di routine): L'operazione sarà quindi eseguita come pianificato e le cure postoperatorie immediate saranno eseguite secondo le cure abituali con normale sollievo dal dolore e controlli della pressione sanguigna.

Valutazione pre-dimissione (valutazione di routine): Verrà effettuato un controllo formale del pacemaker e un ecocardiogramma prima della dimissione. Questa valutazione includerà una valutazione non invasiva della gittata cardiaca utilizzando il dispositivo Finapress e una valutazione dell'FFR come precedentemente descritto, entrambe procedure di ricerca. La ferita della gamba sarà controllata se è stata eseguita una biopsia muscolare della coscia.

Follow-up a medio termine: Dopo 4-6 settimane, i partecipanti torneranno per il loro appuntamento di controllo di routine. Questo includerà un ecocardiogramma e una valutazione dell'FFR (entrambi attività di ricerca) e sostituirà il loro solito appuntamento per il pacemaker. Coloro che non hanno avuto un ECG da sforzo preoperatorio ne avranno uno eseguito (attività di ricerca) e tutti i pazienti completeranno i due questionari (attività di ricerca). Le misurazioni di bioimpedenza e della forza di presa della mano (attività di ricerca) saranno anche intraprese a questo punto.

Follow-up a lungo termine: Come parte del controllo di routine del pacemaker a 6-7 mesi dall'impianto, un follow-up ecocardiografico (attività clinica di routine) e l'interrogazione del pacemaker includeranno una revisione dei farmaci e una valutazione della fragilità come precedentemente (attività di ricerca). Le misurazioni di bioimpedenza e della forza di presa della mano (attività di ricerca) saranno anche intraprese a questo punto.

Rilevanza prognostica dell'FFR (attività di ricerca): Le cartelle cliniche elettroniche determineranno lo stato vitale, raccoglieranno dati su ospedalizzazione, eventi cardiovascolari (attacco cardiaco, ictus, scompenso cardiaco, aritmie cardiache, dispositivi di assistenza, trapianto di cuore) e morte fino a 5 anni dopo la fine della fase di reclutamento, in modo che alcuni partecipanti possano essere seguiti fino a 10 anni.