¿La Relación Frecuencia-Fuerza en Insuficiencia Cardíaca y Diabetes Mellitus: ¿Una Etiología Metabólica?

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN Hipótesis: La relación anormal fuerza-frecuencia cardiaca (FFR) y la activación autonómica periférica son el resultado de anomalías metabólicas cardíacas y periféricas.

Objetivos fundamentales: determinar si el metabolismo deteriorado es un mecanismo subyacente a la FFR fallida en pacientes con insuficiencia cardiaca y determinar si la diabetes mellitus es un factor contribuyente al desarrollo de insuficiencia cardiaca a través de su efecto adverso en el metabolismo reflejado en una FFR anormal.

Objetivos secundarios: este proyecto proporcionará respuestas a una serie de preguntas importantes a través de un único protocolo que son potencialmente de importancia directa y a largo plazo para los pacientes:

1. ¿Qué vías metabólicas son anormales en personas con insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus y ambas?
2. ¿Cuál es la relación entre las anomalías metabólicas del músculo esquelético y las del miocardio?
3. ¿Podemos identificar usando metabolómica, un sustrato o compuesto que subyace a las anomalías metabólicas?
4. ¿Cuál es el efecto de la diabetes mellitus en el metabolismo cardiaco (glucosa) y periférico en reposo y con aumento de la frecuencia cardiaca?
5. ¿Es el metabolismo cardiaco anormal a frecuencias cardiacas más altas a pesar de una perfusión adecuada?
6. ¿Está relacionado el metabolismo cardiaco anormal con el de los músculos periféricos?
7. ¿Tiene esta 'comunicación cruzada' una influencia negativa en la FFR y cómo cambia esta relación con el aumento de la frecuencia cardiaca?
8. ¿Puede explicarse la FFR mejorada con CRT por un metabolismo cardiaco mejorado en todo el rango de frecuencia cardiaca?
9. ¿Se refleja la activación autonómica periférica a frecuencias cardiacas más altas en una mayor activación del tono simpático cardiaco en HFrEF?
10. ¿Se relacionan los datos de laboratorio sobre músculo, grasa y metabolómica con variables clínicas, respuesta a la terapia y pronóstico?
11. ¿Predicen las respuestas hemodinámicas al aumento de la frecuencia cardiaca los resultados tras la inserción del marcapasos?

DISEÑO Y ENTORNO DEL ESTUDIO Este será un estudio mecanicista, observacional, no enmascarado, basado en el Reino Unido, realizado en pacientes que reciben un dispositivo de marcapasos como estándar de atención.

RECLUTAMIENTO DE PARTICIPANTES Y CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD Identificación, contacto y consentimiento: Se contactará con pacientes con y sin insuficiencia cardiaca, así como con y sin diabetes mellitus tipo 2 que reciban un implante de marcapasos clínicamente indicado. La selección de pacientes para terapia con dispositivo se basa en las guías europeas actuales sobre insuficiencia cardiaca y también en las Guías Europeas sobre Terapia con Marcapasos de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2021. El diagnóstico de DM2 se realiza basándose en HbA1c, glucosa en ayunas, medicación antidiabética existente y/o una prueba de tolerancia a la glucosa patológica. También se incluirán pacientes con intolerancia a la glucosa, como precursor de DM2 manifiesta. En participantes del estudio en edad fértil, el embarazo se excluye rutinariamente por razones clínicas antes del implante del dispositivo debido al riesgo potencial de exposición a rayos X.

Los equipos clínicos contactarán, y el equipo de investigación hará seguimiento de estos contactos, con el objetivo de aproximadamente 180 pacientes, para lograr 160 participantes (40 con ICF y DM, 40 con ICF pero sin DM, 40 sin ICF pero con DM, y 40 sin ICF ni DM).

Los participantes no recibirán pago por su participación, aunque se reembolsarán los gastos de viaje razonables según las pautas establecidas por INVOLVE.

PROCEDIMIENTOS CLÍNICOS DEL ESTUDIO:

Visita basal (pre-implante): El equipo del estudio contactará con los pacientes solo después de que su equipo clínico haya identificado que son adecuados e interesados. Se ofrecerá a los pacientes una hoja informativa y se les dará una semana para leerla y considerarla. Luego recibirán una llamada telefónica de la enfermera o médico del estudio antes de asistir a la visita basal para verificar si están interesados y responder cualquier pregunta pendiente.

Si aceptan participar, asistirán a su visita basal aproximadamente una semana antes del día del procedimiento. Esta visita se combinará con la visita de preevaluación para el implante del dispositivo de marcapasos para ahorrarles una segunda asistencia al hospital.

En la visita basal se realizarán las siguientes pruebas:

1. Datos demográficos, comorbilidades, terapias médicas, altura, peso: Estos también se ingresarán en el formulario de preevaluación para el procedimiento de marcapasos.
2. Dos cuestionarios de calidad de vida (el Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City y el EQ5D-5L) (actividad de investigación)

2) Evaluación de fragilidad: La fragilidad es un factor de riesgo importante para resultados adversos en insuficiencia cardiaca. Un componente que contribuye a la fragilidad es la fuerza muscular. Por lo tanto, incluiremos una evaluación de fragilidad conocida como escala clínica de fragilidad (CFS). Esto no es un cuestionario y no requiere aporte de los pacientes y se recopila rutinariamente para el procedimiento de marcapasos. También completarán un cuestionario específico para sarcopenia para mejorar la identificación de la pérdida muscular (actividad de investigación).

3) Ecocardiografía: Esto se usa rutinariamente en proyectos de investigación en Leeds. En este protocolo sería una actividad de investigación a menos que no se haya realizado clínicamente en los últimos 6 meses, en cuyo caso se habría repetido antes del implante del marcapasos. Todos los participantes se someterán a una ecocardiografía completa con imágenes en escala de grises bidimensionales y Doppler tisular registradas en dos y cuatro cámaras. Las imágenes se almacenan en el sistema de imágenes digitales "Echopac" y se analizan fuera de línea (GE, Milwaukee, WI, EE. UU.). Este análisis incluye un cálculo de los volúmenes telediastólico y telesistólico del VI utilizando el método del disco biplano (método de Simpson modificado). El fotograma en la onda R se toma como fin de diástole y el fotograma con el volumen más pequeño del VI se toma como fin de sístole. El índice de volumen telesistólico del VI (ESVi) se calcula como ESV/superficie corporal (BSA) en cada fase. Cada medición se promedia de tres latidos. BSA se calcula utilizando la ecuación de Mosteller. Nuestros datos hasta la fecha han confirmado una buena reproducibilidad. Este método de cálculo del volumen del VI no solo es ampliamente utilizado y aceptado, sino que la variable clave es el ESV, que tiene una reproducibilidad particularmente alta.

4) Se realizará un ECG de ejercicio con análisis de gases metabólicos (prueba de ejercicio cardiopulmonar) dependiendo de la indicación del marcapasos. Esta es una prueba funcional común establecida en la clínica para evaluar el rendimiento de un paciente. El paciente caminará continuamente en una cinta de correr hasta el agotamiento. El objetivo es evaluar el rendimiento máximo del paciente. Como parte del examen, se medirán la presión arterial, el pulso y la saturación de oxígeno a intervalos de tres minutos. Normalmente se realiza un ECG de esfuerzo para evaluar el progreso antes y después de la terapia (en este caso, implante de CRT) y, por lo tanto, normalmente se realiza de forma ambulatoria antes del implante de CRT y 6 meses después. Para aquellos que reciben un marcapasos por bradicardia intermitente, esto se hará aproximadamente 6 semanas después del implante del sistema de marcapasos para evitar la confusión de una bradicardia.

5) Fuerza de prensión manual (actividad de investigación): Una menor fuerza de prensión manual es un marcador de resultado adverso en ICF,[ ] y previamente hemos demostrado una relación con la capacidad de ejercicio. Como marcador no invasivo de la función del músculo esquelético, se pedirá a cada uno que realice una evaluación de la fuerza de prensión manual máxima utilizando un dinamómetro de prensión manual estándar (Jamar). Esto se registrará como el mejor de tres intentos en el brazo no dominante.

6) Bioimpedancia para evaluar masa magra (actividad de investigación): Una mayor masa muscular magra y una mayor masa grasa se asocian con mejores resultados en personas con insuficiencia cardiaca. La evaluación de la composición corporal puede ayudar a definir y aclarar la paradoja de la obesidad en la insuficiencia cardiaca donde, a pesar de una mayor tasa de insuficiencia cardiaca en personas obesas, peores tasas de diabetes (un factor adverso en ICF) y menor tolerancia al ejercicio, la obesidad se asocia con mejores resultados en estudios de cohortes de personas con insuficiencia cardiaca prevalente. Se utilizará un dispositivo portátil de impedancia bioeléctrica para evaluar la proporción de músculo y grasa.

7) Análisis de sangre para función renal, niveles de glucosa y HbA1c (actividad clínica rutinaria pero también se extrae sangre para fines de investigación y los resultados se utilizan para la base de datos de investigación): Esos datos recopilados para este estudio que son relevantes para la atención clínica (consumo máximo de oxígeno y ecocardiografía) incluida esta prueba de ejercicio se agregarán al historial médico para ahorrar al paciente múltiples pruebas de ejercicio.

Durante el procedimiento: El implante del dispositivo se realizará según protocolos estándar, dentro de las dos semanas posteriores a la preevaluación.

Una vez que haya tenido lugar el implante rutinario de los cables, se pedirá al participante que confirme que sigue cómodo y contento de continuar con los procedimientos del estudio de ajuste de frecuencia cardiaca y toma de muestras de sangre.

Los pacientes que reciben un marcapasos reciben rutinariamente un catéter venoso para permitir la administración de fármacos, incluidos antibióticos y líquidos.

1. Biopsia muscular del muslo opcional (procedimiento de investigación): Antes del inicio del procedimiento del marcapasos, se realizará una biopsia muscular del muslo en un subgrupo de pacientes. Esto se incluirá como un procedimiento opcional en aquellos participantes que hayan acordado y proporcionado consentimiento para este procedimiento adicional. Muchos estudios previos que han evaluado la función del músculo esquelético tanto en pacientes con ICF como en numerosas otras poblaciones han utilizado biopsias musculares del músculo vasto lateral del muslo. Este músculo en particular es considerablemente más susceptible a los efectos del entrenamiento y desentrenamiento. Por lo tanto, para establecer las diferencias en pacientes atribuibles al desentrenamiento en lugar de a diferencias sistémicas, se tomará una biopsia de ambos músculos (pectoral mayor y vasto lateral).
2. Monitorización arterial invasiva (procedimiento de investigación): En pacientes con IC, a menudo se coloca un catéter de presión arterial para monitorización invasiva de la presión arterial (generalmente arteria radial). Además, hay un acceso venoso periférico como estándar. En pacientes sometidos a un implante de marcapasos estándar, este sería un procedimiento relacionado con el estudio.
3. Hemodinámica invasiva (procedimiento de investigación): Además, en un subgrupo de personas en cada grupo (n=40 en total), utilizando el acceso venoso requerido para el implante del marcapasos, pasaremos un catéter a través del corazón hacia la arteria pulmonar para medir las presiones 'detrás' del ventrículo izquierdo (la cámara de bombeo principal). Este es un procedimiento rutinario en la evaluación de insuficiencia cardiaca grave. La medición de la presión arterial pulmonar y auricular izquierda de esta manera representaría un procedimiento de investigación para aquellas personas que tienen un marcapasos que no tienen insuficiencia cardiaca.
4. Monitorización cardiaca no invasiva (procedimiento de investigación): El gasto cardiaco y la presión del pulso se evaluarán a través de pequeños manguitos de presión arterial en los dedos de los pacientes durante todo el procedimiento y específicamente a diferentes frecuencias cardiacas.
5. Muestreo de tejido muscular pectoral y adiposo subcutáneo (procedimiento de investigación): Durante la creación del bolsillo del marcapasos, se exponen tejido muscular y graso y se tomarán tres muestras de músculo y tres muestras de tejido graso cada una de menos de 2 mm x 2 mm y se congelarán inmediatamente en nitrógeno líquido. El muestreo es indoloro.
6. Implante de cables (actividad clínica rutinaria): Los cables cardiacos se insertan en el corazón a través de la vena subclavia. Primero se implanta un cable en el ventrículo derecho y, si está indicado, se coloca un cable en la aurícula derecha.

7. Cánulación del seno coronario (actividad de investigación/estándar): Para insertar el cable del CS para el implante de marcapasos CRT, el seno coronario se cánula rutinariamente primero usando un catéter guía, a través del cual se puede extraer sangre fácilmente. El seno coronario representa el sistema de drenaje venoso del corazón y una comparación de la sangre del seno coronario ("salida") con la sangre arterial ("entrada") permite sacar conclusiones sobre el metabolismo cardiaco. Este método para estudiar el metabolismo cardiaco es reconocido y ha sido utilizado por numerosos otros grupos. Más recientemente, esta técnica se ha utilizado para describir la flexibilidad metabólica persistente del corazón a pesar de la ICF.

   Para pacientes sin indicación para CRT, la cánulación del seno coronario sería basada en el estudio y seguiría exactamente el mismo protocolo que para pacientes con IC. En menos del 0,5% de las intubaciones del seno coronario (1 de cada 200), puede ocurrir una disección de la vena (similar a un hematoma en la mano cuando se inserta un catéter venoso). En pacientes indicados para un marcapasos normal, este tipo de disección no tendría consecuencias clínicas porque sana inmediatamente en un corto período de tiempo y no detiene el implante del marcapasos actualmente indicado.

   Tamaño de la dosis de rayos X: La dosis efectiva aceptable promedio publicada para un implante de marcapasos normal rutinario es de 1,1-1,7 mSv. , El CI (KKW) recopila rutinariamente estos datos para sus propios procesos de gobernanza. En >1500 implantes de marcapasos normales consecutivos, el tiempo de fluoroscopia para un implante de marcapasos normal (realizado por el CI) es en promedio 4 minutos, correspondiendo a un producto de área de dosis promedio de 435 cg/cm2 y una dosis efectiva promedio de 0,57 mSv.

   No hay rangos de dosis recomendados publicados para la cánulación del seno coronario ya que los valores relevantes son para todo el procedimiento de colocación del cable del seno coronario (que incluye cánulación). El CI ha recopilado prospectivamente el tiempo necesario para lograr la cánulación del CS en los últimos 11 casos clínicamente indicados de implante de CRT. La cánulación del CS se logró en 58 (rango 21-103) segundos con una dosis efectiva promedio de 0,18 (0,06-0,35) mSv. Por lo tanto, la dosis efectiva para pacientes que reciben un marcapasos estándar que participan en este estudio, a pesar de la adición de una cánulación del seno coronario relacionada con el estudio, probablemente esté por debajo de la dosis efectiva publicada para un implante de marcapasos estándar. Por lo tanto, la probabilidad de cualquier daño tisular o complicación inducida por radiación es muy baja.

   Dosis de contraste de rayos X: Generalmente, se requieren alrededor de 10-15 ml de contraste para lograr la cánulación del seno coronario. Esta cantidad de contraste es muy poco probable que cause daño renal. Una alergia conocida a medios de contraste y un eGFR<20 son criterios de exclusión.

8. Recolección de sangre en reposo (actividad de investigación): Después de la cánulación del seno coronario, se recolectará sangre del seno coronario para el estudio a través del catéter guía y al mismo tiempo arterialmente a través del catéter de presión y venosa periférica a través de un catéter venoso permanente. La recolección de sangre no requerirá más de 1-2 minutos.
9. Recolección de sangre a mayor FC (para evaluar la FFR) (actividad de investigación): Usando los cables implantados, la frecuencia cardiaca se aumenta luego en tres fases a 75, 100 y 125 latidos por minuto. Esto asegura que la mayoría de los participantes tengan una frecuencia cardiaca dos niveles por debajo de esa frecuencia cardiaca crítica y uno por encima. Se toma sangre nuevamente en cada frecuencia cardiaca.

Volumen total de sangre: Se tomará un total de alrededor de 50 ml más de sangre de lo que normalmente sería el caso durante un implante de marcapasos.

Finalización del procedimiento (procedimiento rutinario): Luego se llevará a cabo la operación como está planeado y el cuidado postoperatorio inmediato se realizará de acuerdo con el cuidado habitual con alivio normal del dolor y controles de presión arterial.

Evaluación predel alta (evaluación rutinaria): Se realizará una verificación formal del marcapasos y un ecocardiograma antes del alta. Esta evaluación incluirá una evaluación no invasiva del gasto cardiaco utilizando el dispositivo Finapress y una evaluación de la FFR como se describió anteriormente, lo que serían ambos procedimientos de investigación. Se revisará la herida de la pierna si se ha realizado una biopsia muscular del muslo.

Seguimiento a medio plazo: Después de 4-6 semanas, los participantes regresarán para su cita de chequeo de rutina. Esto incluirá un ecocardiograma y evaluación de la FFR (ambos serían actividad de investigación) y reemplazará su cita habitual de marcapasos. Aquellos que no tuvieron un ECG de ejercicio preoperatorio tendrán uno realizado (actividad de investigación) y todos los pacientes completarán los dos cuestionarios (actividad de investigación). Las mediciones de bioimpedancia y fuerza de prensión manual (actividad de investigación) también se realizarán en este momento.

Seguimiento a largo plazo: Como parte de la verificación de rutina del marcapasos a los 6-7 meses después del implante, un seguimiento ecocardiográfico (actividad clínica rutinaria) y la interrogación del marcapasos incluirán una revisión de los medicamentos y una evaluación de fragilidad como antes (actividad de investigación). Las mediciones de bioimpedancia y fuerza de prensión manual (actividad de investigación) también se realizarán en este momento.

Relevancia pronóstica de la FFR (actividad de investigación): Los registros de salud electrónicos determinarán el estado vital, recopilarán datos sobre hospitalización, eventos cardiovasculares (ataque cardiaco, accidente cerebrovascular, descompensación cardiaca, arritmias cardiacas, dispositivos de asistencia, trasplante de corazón) y muerte hasta 5 años después del final de la fase de reclutamiento de modo que algunos participantes podrían ser seguidos hasta por 10 años.