La relation force-fréquence dans l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré : une étiologie métabolique ?

QUESTION DE RECHERCHE Hypothèse : La relation anormale entre la fréquence et la force cardiaque (FFR) et l'activation autonome périphérique sont le résultat d'anomalies métaboliques cardiaques et périphériques.

Objectifs fondamentaux : déterminer si un métabolisme altéré est un mécanisme sous-jacent à la FFR défaillante chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et déterminer si le diabète sucré est un facteur contribuant au développement de l'insuffisance cardiaque par son effet néfaste sur le métabolisme reflété dans une FFR anormale.

Objectifs secondaires - ce projet fournira des réponses à une série de questions importantes à travers un seul protocole, qui sont potentiellement d'importance directe et à long terme pour les patients :

1. Quelles voies métaboliques sont anormales chez les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque, de diabète sucré et des deux ?
2. Quelle est la relation entre les anomalies métaboliques du muscle squelettique et celles du myocarde ?
3. Pouvons-nous identifier, en utilisant la métabolomique, un substrat ou un composé qui sous-tend les anomalies métaboliques ?
4. Quel est l'effet du diabète sucré sur le métabolisme cardiaque (glucose) et périphérique au repos et avec une fréquence cardiaque accrue ?
5. Le métabolisme cardiaque est-il anormal à des fréquences cardiaques plus élevées malgré une perfusion adéquate ?
6. Le métabolisme cardiaque anormal est-il lié à celui des muscles périphériques ?
7. Ce « dialogue croisé » a-t-il une influence négative sur la FFR et comment cette relation change-t-elle avec l'augmentation de la fréquence cardiaque ?
8. L'amélioration de la FFR avec la CRT peut-elle s'expliquer par une amélioration du métabolisme cardiaque sur toute la plage de fréquence cardiaque ?
9. L'activation autonome périphérique à des fréquences cardiaques plus élevées se reflète-t-elle dans une activation plus élevée du tonus sympathique cardiaque dans l'ICFEr ?
10. Les données de laboratoire sur le muscle, la graisse et la métabolomique sont-elles liées aux variables cliniques, à la réponse au traitement et au pronostic ?
11. Les réponses hémodynamiques à l'augmentation de la fréquence cardiaque prédisent-elles les résultats après l'insertion d'un stimulateur cardiaque ?

CONCEPTION ET CADRE DE L'ÉTUDE Il s'agira d'une étude mécanistique, observationnelle, non aveugle, basée au Royaume-Uni, menée chez des patients recevant un stimulateur cardiaque comme soin standard.

RECRUTEMENT DES PARTICIPANTS ET CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ Identification, approche et consentement : Les patients avec et sans insuffisance cardiaque ainsi qu'avec et sans diabète sucré de type 2 recevant une implantation de stimulateur cardiaque cliniquement indiquée seront approchés. La sélection des patients pour la thérapie par dispositif est basée sur les lignes directrices européennes actuelles sur l'insuffisance cardiaque et également sur les Lignes directrices européennes sur la thérapie par stimulateur cardiaque de la Société européenne de cardiologie (ESC) 2021. Le diagnostic du DT2 est posé sur la base de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, des médicaments antidiabétiques existants et/ou d'un test de tolérance au glucose pathologique. Les patients présentant une intolérance au glucose, comme précurseur du DT2 manifeste, seront également inclus. Chez les participants à l'étude en âge de procréer, la grossesse est systématiquement exclue pour des raisons cliniques avant l'implantation du dispositif en raison du risque potentiel d'exposition aux rayons X.

Les équipes cliniques approcheront, et l'équipe de recherche suivra ces approches, visant environ 180 patients, pour atteindre 160 participants (40 avec IC et DM, 40 avec IC mais sans DM, 40 sans IC mais avec DM, et 40 sans IC ni DM).

Les participants ne seront pas rémunérés pour leur participation, bien que les frais de déplacement raisonnables seront remboursés selon les lignes directrices établies par INVOLVE.

PROCÉDURES CLINIQUES DE L'ÉTUDE :

Visite de base (pré-implantation) : Les patients seront approchés par l'équipe de l'étude uniquement après que leur équipe clinique aura identifié qu'ils sont éligibles et intéressés. Les patients recevront une fiche d'information et auront une semaine pour la lire et l'examiner. Ils recevront ensuite un appel téléphonique de l'infirmière ou du médecin de l'étude avant d'assister à la visite de base pour vérifier s'ils sont intéressés et répondre à toute question restante.

S'ils acceptent de participer, ils se présenteront pour leur visite de base environ une semaine avant le jour de l'intervention. Cette visite sera combinée avec la visite de pré-évaluation pour l'implantation du stimulateur cardiaque pour leur éviter une seconde présence à l'hôpital.

Lors de la visite de base, les tests suivants seront effectués :

1. Démographie, comorbidités, traitements médicaux, taille, poids : Ceux-ci seront également inscrits sur le formulaire de pré-évaluation pour la procédure de stimulateur cardiaque.
2. Deux questionnaires de qualité de vie (le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire et l'EQ5D-5L) (activité de recherche)

2) Évaluation de la fragilité : La fragilité est un facteur de risque important pour les résultats indésirables dans l'insuffisance cardiaque. Une composante contribuant à la fragilité est la force musculaire. Par conséquent, nous inclurons une évaluation de la fragilité connue sous le nom d'échelle de fragilité clinique (CFS). Ce n'est pas un questionnaire et ne nécessite aucune contribution des patients et est systématiquement collecté pour la procédure de stimulateur cardiaque. Ils compléteront également un questionnaire spécifique à la sarcopénie pour améliorer l'identification de la perte musculaire (activité de recherche).

3) Échocardiographie : Celle-ci est couramment utilisée dans les projets de recherche à Leeds. Dans ce protocole, ce serait une activité de recherche sauf si elle n'a pas été réalisée cliniquement dans les 6 derniers mois, auquel cas elle aurait été répétée avant l'implantation du stimulateur cardiaque. Tous les participants subiront une échocardiographie complète avec des images en échelle de gris bidimensionnelle et Doppler tissulaire enregistrées en deux et quatre chambres. Les images sont stockées dans le système d'imagerie numérique « Echopac » et analysées hors ligne (GE, Milwaukee, WI, USA). Cette analyse inclut un calcul des volumes télédiastolique et télésystolique du VG en utilisant la méthode du disque biplan (méthode de Simpson modifiée). L'image à l'onde R est prise comme télédiastole et l'image avec le plus petit volume VG est prise comme télésystole. L'indice de volume télésystolique du VG (ESVi) est calculé comme ESV/surface corporelle (BSA) à chaque phase. Chaque mesure est moyennée à partir de trois battements. La BSA est calculée en utilisant l'équation de Mosteller. Nos données à ce jour ont confirmé une bonne reproductibilité. Cette méthode de calcul du volume VG est non seulement largement utilisée et acceptée, mais la variable clé est l'ESV, qui a une reproductibilité particulièrement élevée.

4) Un ECG d'effort avec analyse des gaz métaboliques (test d'exercice cardiopulmonaire) sera réalisé en fonction de l'indication du stimulateur cardiaque. Il s'agit d'un test fonctionnel courant établi en clinique pour évaluer la performance d'un patient. Le patient marchera continuellement sur un tapis roulant jusqu'à épuisement. L'objectif est d'évaluer la performance maximale du patient. Dans le cadre de l'examen, la tension artérielle, le pouls et la saturation en oxygène seront mesurés à intervalles de trois minutes. Un ECG d'effort est généralement réalisé pour évaluer les progrès avant et après la thérapie (dans ce cas l'implantation de CRT) et est donc normalement réalisé en ambulatoire avant l'implantation de CRT et 6 mois après. Pour ceux recevant un stimulateur cardiaque pour bradycardie intermittente, cela sera fait environ 6 semaines après l'implantation du système de stimulateur cardiaque pour éviter la confusion d'une bradycardie.

5) Force de préhension (activité de recherche) : Une force de préhension plus faible est un marqueur de résultat indésirable dans l'IC, et nous avons précédemment démontré une relation avec la capacité d'exercice. En tant que marqueur non invasif de la fonction musculaire squelettique, chacun sera invité à effectuer une évaluation de la force de préhension maximale en utilisant un dynamomètre de préhension standard (Jamar). Ceci sera enregistré comme le meilleur de trois tentatives sur le bras non dominant.

6) Bio-impédance pour évaluer la masse maigre (activité de recherche) : Une masse musculaire maigre plus élevée et une masse grasse plus élevée sont associées à de meilleurs résultats chez les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque. L'évaluation de la composition corporelle peut aider à définir et clarifier le paradoxe de l'obésité dans l'insuffisance cardiaque où, malgré un taux plus élevé d'insuffisance cardiaque chez les personnes obèses, des taux plus élevés de diabète (un facteur défavorable dans l'IC) et une tolérance à l'exercice moindre, l'obésité est associée à de meilleurs résultats dans les études de cohorte de personnes atteintes d'insuffisance cardiaque prévalente. Un dispositif portable de bio-impédance électrique sera utilisé pour évaluer la proportion de muscle et de graisse.

7) Tests sanguins pour la fonction rénale, les niveaux de glucose et l'HbA1c (activité clinique de routine mais sang également prélevé à des fins de recherche et résultats utilisés pour la base de données de recherche) : Les données collectées pour cette étude pertinentes pour les soins cliniques (consommation maximale d'oxygène et échocardiographie) incluant ce test d'exercice seront ajoutées au dossier médical pour éviter au patient plusieurs tests d'exercice.

Pendant la procédure : L'implantation du dispositif sera réalisée selon les protocoles standard, dans les deux semaines suivant la pré-évaluation.

Une fois que l'implantation de routine des sondes a eu lieu, le participant sera invité à confirmer qu'il reste confortable et heureux de poursuivre les procédures d'étude d'ajustement de la fréquence cardiaque et de prélèvement sanguin.

Les patients recevant un stimulateur cardiaque reçoivent systématiquement une canule veineuse pour permettre l'administration de médicaments, y compris des antibiotiques et des fluides.

1. Biopsie musculaire de la cuisse optionnelle (procédure de recherche) : Avant le début de la procédure de stimulateur cardiaque, une biopsie musculaire de la cuisse sera réalisée dans un sous-groupe de patients. Celle-ci sera incluse comme procédure optionnelle chez les participants qui ont accepté et donné leur consentement à cette procédure supplémentaire. De nombreuses études précédentes ayant évalué la fonction musculaire squelettique chez les patients atteints d'IC ainsi que de nombreuses autres populations ont utilisé des biopsies musculaires du muscle vaste externe de la cuisse. Ce muscle particulier est considérablement plus sensible aux effets de l'entraînement et du désentraînement. Par conséquent, afin d'établir les différences chez les patients attribuables au désentraînement par opposition aux différences systémiques, une biopsie sera prélevée sur les deux muscles (grand pectoral et vaste externe).
2. Surveillance artérielle invasive (procédure de recherche) : Chez les patients atteints d'IC, un cathéter de pression artérielle est souvent placé pour la surveillance invasive de la pression artérielle (généralement l'artère radiale). De plus, il y a un accès veineux périphérique en standard. Chez les patients subissant une implantation de stimulateur cardiaque standard, ce serait une procédure liée à l'étude.
3. Hémodynamique invasive (procédure de recherche) : De plus, dans un sous-groupe de personnes de chaque groupe (n=40 au total), en utilisant l'accès veineux requis pour l'implantation du stimulateur cardiaque, nous passerons un cathéter à travers le cœur dans l'artère pulmonaire pour mesurer les pressions « derrière » le ventricule gauche (la chambre de pompage principale). Il s'agit d'une procédure de routine dans l'évaluation de l'insuffisance cardiaque sévère. La mesure de la pression de l'artère pulmonaire et de l'oreillette gauche de cette manière représenterait une procédure de recherche pour les personnes ayant un stimulateur cardiaque qui n'ont pas d'insuffisance cardiaque.
4. Surveillance cardiaque non invasive (procédure de recherche) : Le débit cardiaque et la pression pulsée seront évalués à travers de petits brassards de tension artérielle sur les doigts des patients tout au long de la procédure et spécifiquement à différentes fréquences cardiaques.
5. Échantillonnage du muscle pectoral et du tissu adipeux sous-cutané (procédure de recherche) : Pendant la création de la poche du stimulateur cardiaque, le muscle et le tissu adipeux sont exposés et trois échantillons de muscle et trois échantillons de tissu adipeux chacun de moins de 2mm x 2mm seront prélevés et immédiatement congelés dans l'azote liquide. L'échantillonnage est indolore.
6. Implantation des sondes (activité clinique de routine) : Les sondes cardiaques sont insérées dans le cœur via la veine sous-clavière. Une sonde est d'abord implantée dans le ventricule droit et, si indiqué, une sonde est placée dans l'oreillette droite.

7. Canulation du sinus coronaire (activité de recherche/standard) : Pour insérer la sonde CS pour l'implantation du stimulateur cardiaque CRT, le sinus coronaire est systématiquement canulé en premier en utilisant un cathéter guide, à travers lequel le sang peut être facilement prélevé. Le sinus coronaire représente le système de drainage veineux du cœur et une comparaison du sang du sinus coronaire (« sortie ») avec le sang artériel (« entrée ») permet de tirer des conclusions sur le métabolisme cardiaque. Cette méthode pour étudier le métabolisme cardiaque est reconnue et a été utilisée par de nombreux autres groupes. Plus récemment, cette technique a été utilisée pour décrire la flexibilité métabolique persistante du cœur malgré l'IC.

   Pour les patients sans indication de CRT, la canulation du sinus coronaire serait basée sur l'étude et suivrait exactement le même protocole que pour les patients atteints d'IC. Dans moins de 0,5 % des intubations du sinus coronaire (1 sur 200), une dissection de la veine peut survenir (similaire à une ecchymose sur la main lorsqu'une canule veineuse est insérée). Chez les patients indiqués pour un stimulateur cardiaque normal, ce type de dissection n'aurait aucune conséquence clinique car elle guérit immédiatement en peu de temps et n'arrête pas l'implantation du stimulateur cardiaque actuellement indiqué.

   Taille de la dose de rayons X : La dose efficace acceptable moyenne publiée pour une implantation de stimulateur cardiaque normal de routine est de 1,1-1,7 mSv. Le CI (KKW) collecte systématiquement ces données pour ses propres processus de gouvernance. Dans >1500 implantations consécutives de stimulateur cardiaque normal, le temps de fluoroscopie pour une implantation de stimulateur cardiaque normal (réalisée par le CI) est en moyenne de 4 minutes, correspondant à un produit dose-surface moyen de 435 cGy/cm² et une dose efficace moyenne de 0,57 mSv.

   Il n'y a pas de plages de dose recommandées publiées pour la canulation du sinus coronaire puisque les valeurs pertinentes sont pour toute la procédure de placement de la sonde du sinus coronaire (qui inclut la canulation). Le CI a collecté prospectivement le temps nécessaire pour réaliser la canulation du SC dans les 11 derniers cas cliniquement indiqués d'implantation de CRT. La canulation du SC a été réalisée en 58 (fourchette 21-103) secondes avec une dose efficace moyenne de 0,18 (0,06-0,35) mSv. Par conséquent, la dose efficace pour les patients recevant un stimulateur cardiaque standard qui participent à cette étude, malgré l'ajout d'une canulation du sinus coronaire liée à l'étude, est susceptible d'être inférieure à la dose efficace publiée pour une implantation de stimulateur cardiaque standard. Par conséquent, la probabilité de tout dommage tissulaire ou complication induit par les radiations est donc très faible.

   Dose de produit de contraste pour rayons X : Généralement, environ 10-15 ml de contraste sont nécessaires pour réaliser la canulation du sinus coronaire. Cette quantité de contraste est très peu susceptible de causer des dommages rénaux. Une allergie connue aux produits de contraste et un DFGe<20 sont des critères d'exclusion.

8. Prélèvement sanguin au repos (activité de recherche) : Après canulation du sinus coronaire, le sang du sinus coronaire sera prélevé pour l'étude via le cathéter guide et en même temps artériellement via le cathéter de pression et périphériquement-veineux via un cathéter veineux en place. Le prélèvement sanguin ne nécessitera pas plus de 1-2 minutes.
9. Prélèvement sanguin à une fréquence cardiaque plus élevée (pour évaluer la FFR) (activité de recherche) : En utilisant les sondes implantées, la fréquence cardiaque est ensuite augmentée en trois phases à 75, 100 et 125 battements par minute. Cela garantit que la plupart des participants ont une fréquence cardiaque deux niveaux en dessous de cette fréquence cardiaque critique et un au-dessus. Le sang est à nouveau prélevé à chaque fréquence cardiaque.

Volume total de sang : Un total d'environ 50 ml de sang supplémentaire sera prélevé par rapport à ce qui serait normalement le cas pendant une implantation de stimulateur cardiaque.

Achèvement de la procédure (procédure de routine) : L'opération sera ensuite réalisée comme prévu et les soins postopératoires immédiats seront effectués selon les soins habituels avec un soulagement de la douleur normal et des vérifications de la tension artérielle.

Évaluation pré-sortie (évaluation de routine) : Une vérification formelle du stimulateur cardiaque et une échocardiographie seront réalisées avant la sortie. Cette évaluation inclura une évaluation non invasive du débit cardiaque en utilisant l'appareil Finapress et une évaluation de la FFR comme décrit précédemment, qui seraient toutes deux des procédures de recherche. La plaie de la jambe sera vérifiée si une biopsie musculaire de la cuisse a été réalisée.

Suivi à moyen terme : Après 4-6 semaines, les participants reviendront pour leur rendez-vous de contrôle de routine. Cela inclura une échocardiographie et une évaluation de la FFR (qui seraient toutes deux des activités de recherche) et remplacera leur rendez-vous habituel de stimulateur cardiaque. Ceux qui n'ont pas eu d'ECG d'effort préopératoire en auront un réalisé (activité de recherche) et tous les patients rempliront les deux questionnaires (activité de recherche). Des mesures de bio-impédance et de force de préhension (activité de recherche) seront également entreprises à ce moment.

Suivi à long terme : Dans le cadre du contrôle de routine du stimulateur cardiaque à 6-7 mois après l'implantation, un suivi échocardiographique (activité clinique de routine) et l'interrogation du stimulateur cardiaque incluront une revue des médicaments et une évaluation de la fragilité comme précédemment (activité de recherche). Des mesures de bio-impédance et de force de préhension (activité de recherche) seront également entreprises à ce moment.

Pertinence pronostique de la FFR (activité de recherche) : Les dossiers de santé électroniques détermineront l'état vital, collecteront des données sur l'hospitalisation, les événements cardiovasculaires (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral, décompensation cardiaque, arythmies cardiaques, dispositifs d'assistance, transplantation cardiaque) et la mort jusqu'à 5 ans après la fin de la phase de recrutement de sorte que certains participants pourraient être suivis jusqu'à 10 ans.