심부전과 당뇨병에서의 힘-주파수 관계: 대사성 병인론?

연구 질문 가설: 비정상적인 심장 힘-주파수 관계(FFR)와 말초 자율 신경 활성화는 심장 및 말초 대사 이상의 결과입니다.

기본 목표: 심부전 환자에서 손상된 대사가 실패하는 FFR의 기저 메커니즘인지 확인하고, 당뇨병이 비정상적인 FFR에 반영된 대사에 대한 부정적인 영향을 통해 심부전 발병에 기여하는 요인인지 확인하는 것입니다.

보조 목표 - 이 프로젝트는 환자에게 직접적이고 장기적으로 중요한 의미를 가질 수 있는 단일 프로토콜을 통해 일련의 중요한 질문에 대한 답을 제공할 것입니다:

1. 심부전, 당뇨병 및 둘 다를 가진 사람들에서 어떤 대사 경로가 비정상적인가?
2. 골격근 대사 이상과 심근의 대사 이상 사이의 관계는 무엇인가?
3. 대사 이상의 기저에 있는 기질 또는 화합물을 대사체학을 사용하여 식별할 수 있는가?
4. 안정 시 및 심박수 증가 시 당뇨병이 심장(포도당) 및 말초 대사에 미치는 영향은 무엇인가?
5. 적절한 관류에도 불구하고 높은 심박수에서 심장 대사는 비정상적인가?
6. 비정상적인 심장 대사는 말초 근육의 대사와 관련이 있는가?
7. 이 '교차 대화'가 FFR에 부정적인 영향을 미치는가, 그리고 이 관계는 심박수 증가에 따라 어떻게 변화하는가?
8. CRT로 인한 FFR 개선이 전체 심박수 범위에 걸친 심장 대사 개선으로 설명될 수 있는가?
9. 높은 심박수에서의 말초 자율 신경 활성화는 HFrEF에서 더 높은 심장 교감 신경 긴장도 활성화로 반영되는가?
10. 근육, 지방 및 대사체학에 관한 실험실 데이터는 임상 변수, 치료 반응 및 예후와 관련이 있는가?
11. 심박수 증가에 대한 혈역학적 반응은 페이스메이커 삽입 후 결과를 예측하는가?

연구 설계 및 환경 이는 표준 치료로서 페이스메이커 장치를 받는 환자를 대상으로 영국에서 수행되는 비맹검, 관찰적, 기전적 연구가 될 것입니다.

참가자 모집 및 적격 기준 식별, 접근 및 동의: 임상적으로 적응증이 있는 페이스메이커 삽입을 받는 심부전 유무 및 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 환자들에게 접근할 것입니다. 장치 치료를 위한 환자 선택은 현재 유럽 심부전 지침과 유럽 심장학회(ESC) 2021의 페이스메이커 치료에 대한 유럽 지침을 기반으로 합니다. T2DM 진단은 HbA1c, 공복 혈당, 기존 항당뇨 약물 및/또는 병리학적 포도당 내성 검사를 기반으로 이루어집니다. 명백한 T2DM의 전구체인 내당능 장애 환자도 포함될 것입니다. 가임기 연구 참가자의 경우, X선 노출의 잠재적 위험으로 인해 장치 삽입 전 임상적 이유로 임신이 일상적으로 배제됩니다.

임상 팀이 접근하고, 연구 팀이 이러한 접근을 후속 조치하여 약 180명의 환자를 목표로 하여 160명의 참가자(CHF와 DM이 모두 있는 40명, CHF는 있지만 DM이 없는 40명, CHF는 없지만 DM이 있는 40명, CHF와 DM이 모두 없는 40명)를 달성할 것입니다.

참가자는 참여에 대한 보수를 받지 않지만, INVOLVE에서 제시한 지침에 따라 합리적인 교통비가 환불될 것입니다.

연구 임상 절차:

기준 방문(삽입 전): 연구 팀은 임상 팀이 환자가 적합하고 관심이 있다고 확인한 후에만 환자에게 접근할 것입니다. 환자에게 정보 제공 문서가 제공되며, 읽고 고려할 시간으로 일주일이 주어집니다. 그런 다음 기준 방문에 참석하기 전에 연구 간호사나 의사로부터 전화를 받아 관심이 있는지 확인하고 남은 질문에 답변할 것입니다.

참여에 동의하면, 시술일 약 일주일 전에 기준 방문을 위해 참석할 것입니다. 이 방문은 페이스메이커 장치 삽입을 위한 사전 평가 방문과 결합되어 두 번째 병원 방문을 절약할 것입니다.

기준 방문에서 다음과 같은 검사가 수행될 것입니다:

1. 인구통계학적 특성, 동반 질환, 의학적 치료, 키, 체중: 이는 페이스메이커 시술을 위한 사전 평가 양식에도 입력될 것입니다.
2. 두 가지 삶의 질 설문지(캔자스시티 심근병증 설문지 및 EQ5D-5L) (연구 활동)

2) 허약성 평가: 허약성은 심부전에서 불리한 결과의 중요한 위험 요소입니다. 허약성에 기여하는 한 가지 요소는 근력입니다. 따라서, 임상 허약 척도(CFS)로 알려진 허약성 평가를 포함할 것입니다. 이는 설문지가 아니며 환자의 입력이 필요하지 않으며, 페이스메이커 시술을 위해 일상적으로 수집됩니다. 또한 근감소증을 더 잘 식별하기 위해 근감소증 특정 설문지를 작성할 것입니다(연구 활동).

3) 심초음파: 이는 리즈의 연구 프로젝트에서 일상적으로 사용됩니다. 이 프로토콜에서는 연구 활동이 될 것이지만, 지난 6개월 동안 임상적으로 수행되지 않은 경우 페이스메이커 삽입 전에 반복되었을 것입니다. 모든 참가자는 2차원 회색조 및 조직 도플러 영상을 2심방 및 4심방으로 기록한 완전한 심초음파 검사를 받을 것입니다. 영상은 "Echopac" 디지털 영상 시스템에 저장되고 오프라인에서 분석됩니다(GE, 밀워키, 위스콘신, 미국). 이 분석에는 이중평면 디스크 방법(수정 심프슨 방법)을 사용한 좌심실 이완기 및 수축기 말 용적 계산이 포함됩니다. R파의 프레임을 이완기 말로, 가장 작은 좌심실 용적을 가진 프레임을 수축기 말로 간주합니다. 좌심실 수축기 말 용적(ESV) 지수(ESVi)는 각 단계에서 ESV/체표면적(BSA)으로 계산됩니다. 각 측정값은 세 번의 박동에서 평균을 냅니다. BSA는 모스텔러 방정식을 사용하여 계산됩니다. 지금까지의 데이터는 양호한 재현성을 확인했습니다. 이 좌심실 용적 계산 방법은 널리 사용되고 받아들여질 뿐만 아니라, 핵심 변수인 ESV는 특히 높은 재현성을 가집니다.

4) 페이스메이커 적응증에 따라 대사 가스 분석이 포함된 운동 심전도(심폐 운동 검사)가 수행될 것입니다. 이는 환자의 수행 능력을 평가하기 위해 진료실에서 확립된 일반적인 기능 검사입니다. 환자는 지속적으로 트레드밀에서 지칠 때까지 걷습니다. 목표는 환자의 최대 수행 능력을 평가하는 것입니다. 검사의 일부로, 혈압, 맥박 및 산소 포화도가 3분 간격으로 측정됩니다. 스트레스 심전도는 일반적으로 치료(이 경우 CRT 삽입) 전후의 진행 상황을 평가하기 위해 수행되며, 따라서 일반적으로 CRT 삽입 전과 6개월 후에 외래 환자 기준으로 수행됩니다. 간헐적 서맥을 위해 페이스메이커를 받는 사람들의 경우, 서맥의 혼란을 피하기 위해 페이스메이커 시스템 삽입 약 6주 후에 수행될 것입니다.

5) 악력(연구 활동): 낮은 악력은 CHF에서 불리한 결과의 표지자이며, 우리는 이전에 운동 능력과의 관계를 입증했습니다. 골격근 기능의 비침습적 표지자로서, 각 참가자는 표준 악력 측정기(Jamar)를 사용하여 최대 악력 평가를 수행하도록 요청받을 것입니다. 이는 비우세 팔에서 세 번의 시도 중 최고 기록으로 기록될 것입니다.

6) 제지방량 평가를 위한 생체 임피던스(연구 활동): 더 높은 제지방 근육량과 더 높은 지방량은 심부전이 있는 사람들에게 더 나은 결과와 관련이 있습니다. 체성분 평가는 비만 역설을 정의하고 명확히 하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 비만인에서 심부전 발생률이 더 높고 당뇨병(CHF에서 불리한 요인)의 더 나쁜 비율 및 더 낮은 운동 내성에도 불구하고, 유행성 심부전이 있는 사람들의 코호트 연구에서 비만이 더 나은 결과와 관련이 있음을 보여줍니다. 휴대용 생체 전기 임피던스 장치를 사용하여 근육과 지방의 비율을 평가할 것입니다.

7) 신장 기능, 혈당 수준 및 HbA1c를 위한 혈액 검사(일상적인 임상 활동이지만 연구 목적으로 혈액도 채취되고 결과는 연구 데이터베이스에 사용됨): 이 연구를 위해 수집된 데이터 중 임상 치료와 관련된 것(최대 산소 소비량 및 심초음파)은 이 운동 검사를 포함하여 환자가 여러 운동 검사를 하지 않도록 의료 기록에 추가될 것입니다.

시술 중: 장치 삽입은 사전 평가 후 2주 이내에 표준 프로토콜에 따라 수행될 것입니다.

일상적인 리드 삽입이 이루어진 후, 참가자는 심박수 조정 및 혈액 샘플링의 연구 절차를 계속하는 데 편안하고 행복한지 확인하도록 요청받을 것입니다.

페이스메이커를 받는 환자는 일상적으로 항생제 및 수액을 포함한 약물 제공을 허용하기 위해 정맥 카테터를 받습니다.

1. 선택적 허벅지 근육 생검(연구 절차): 페이스메이커 시술 시작 전, 환자 하위 그룹에서 허벅지 근육 생검이 수행될 것입니다. 이는 이 추가 절차에 동의하고 동의서를 제공한 참가자들에게 선택적 절차로 포함될 것입니다. CHF 환자 및 기타 여러 인구 집단에서 골격근 기능을 평가한 많은 이전 연구들이 허벅지의 외측광근에서 근육 생검을 사용했습니다. 이 특정 근육은 훈련 및 비훈련의 영향을 훨씬 더 받기 쉽습니다. 따라서 전신적 차이와 대비되는 비훈련에 기인하는 환자의 차이를 확립하기 위해, 두 근육(대흉근 및 외측광근)에서 생검을 채취할 것입니다.
2. 침습적 동맥 모니터링(연구 절차): HF 환자에서, 침습적 혈압 모니터링을 위해 동맥압 카테터가 종종 배치됩니다(일반적으로 요골동맥). 또한, 표준으로 하나의 말초 정맥 접근로가 있습니다. 표준 페이스메이커 삽입을 받는 환자에서, 이는 연구 관련 절차가 될 것입니다.
3. 침습적 혈역학(연구 절차): 또한, 각 그룹의 하위 집단(총 n=40)에서, 페이스메이커 삽입에 필요한 정맥 접근로를 사용하여, 우리는 심장을 통해 폐동맥으로 카테터를 통과시켜 좌심실(주 펌프 실) '뒤쪽'의 압력을 측정할 것입니다. 이는 중증 심부전 평가에서 일상적인 절차입니다. 이러한 방식으로 폐동맥 및 좌심방 압력을 측정하는 것은 심부전이 없는 페이스메이커를 받는 사람들에게는 연구 절차가 될 것입니다.
4. 비침습적 심장 모니터링(연구 절차): 심박출량 및 맥압은 시술 전반에 걸쳐 그리고 특히 다양한 심박수에서 환자의 손가락에 작은 혈압 커프를 통해 평가될 것입니다.
5. 대흉근 및 피하 지방 조직 샘플링(연구 절차): 페이스메이커 포켓 생성 중, 근육 및 지방 조직이 노출되며, 각각 2mm x 2mm 미만의 근육 샘플 3개와 지방 조직 샘플 3개가 채취되어 즉시 액체 질소에 동결됩니다. 샘플링은 통증이 없습니다.
6. 리드 삽입(일상적인 임상 활동): 심장 리드는 쇄골하정맥을 통해 심장에 삽입됩니다. 리드는 먼저 우심실에 삽입되고, 적응증이 있으면 우심방에 배치됩니다.

7. 관상정맥 삽관(연구/표준 활동): CRT 페이스메이커 삽입을 위한 CS 리드를 삽입하기 위해, 관상정맥은 일상적으로 먼저 가이드 카테터를 사용하여 삽관되며, 이를 통해 혈액을 쉽게 채취할 수 있습니다. 관상정맥은 심장의 정맥 배액 시스템을 나타내며, 관상정맥 혈액("출력")과 동맥 혈액("입력")을 비교하면 심장 대사에 대한 결론을 도출할 수 있습니다. 심장 대사를 연구하는 이 방법은 인정받으며 수많은 다른 그룹들에 의해 사용되었습니다. 가장 최근에 이 기술은 CHF에도 불구하고 심장의 지속적인 대사 유연성을 설명하는 데 사용되었습니다.

   CRT 적응증이 없는 환자의 경우, 관상정맥 삽관은 연구 기반이 되며 HF 환자와 정확히 동일한 프로토콜을 따를 것입니다. 관상정맥 삽관의 0.5% 미만(200명 중 1명)에서 정맥 박리가 발생할 수 있습니다(정맥 카테터 삽입 시 손에 멍이 드는 것과 유사). 일반 페이스메이커 적응증이 있는 환자에서, 이러한 유형의 박리는 짧은 시간 내에 즉시 치유되며 현재 적응증이 있는 페이스메이커의 삽입을 중단하지 않기 때문에 임상적 결과가 없을 것입니다.

   X선 선량 크기: 일상적인 일반 페이스메이커 삽입에 대해 발표된 평균 허용 유효 선량은 1.1-1.7mSv입니다. , CI(KKW)는 자체 거버넌스 프로세스를 위해 이 데이터를 일상적으로 수집합니다. >1500건의 연속적인 일반 페이스메이커 삽입에서 일반 페이스메이커 삽입(CI가 수행)에 대한 형광투시 시간은 평균 4분이며, 이는 평균 선량 면적 곱 435cg/cm2 및 평균 유효 선량 0.57mSv에 해당합니다.

   관상정맥 삽관에 대해 발표된 권장 선량 범위는 없으며, 관련 값은 전체 관상정맥 리드 배치 절차(삽관 포함)에 대한 것입니다. CI는 지난 11건의 임상적 적응증 CRT 삽입 사례에서 CS 삽관을 달성하는 데 걸린 시간을 전향적으로 수집했습니다. CS 삽관은 58(범위 21-103)초에 달성되었으며 평균 유효 선량은 0.18(0.06-0.35) mSv였습니다. 따라서, 이 연구에 참여하는 표준 페이스메이커를 받는 환자의 유효 선량은 연구 관련 관상정맥 삽관이 추가됨에도 불구하고 표준 페이스메이커 삽입에 대해 발표된 유효 선량보다 낮을 가능성이 높습니다. 따라서 방사선 유발 조직 손상이나 합병증의 가능성은 매우 낮습니다.

   X선 조영제 선량: 일반적으로, 관상정맥 삽관을 달성하는 데 약 10-15ml의 조영제가 필요합니다. 이 양의 조영제는 신장 손상을 일으킬 가능성이 매우 낮습니다. 조영제에 대한 알려진 알레르기 및 eGFR<20은 배제 기준입니다.

8. 안정 시 혈액 채취(연구 활동): 관상정맥 삽관 후, 연구를 위해 가이드 카테터를 통해 관상정맥 혈액이 채취되고 동시에 동맥으로는 압력 카테터를 통해, 말초정맥으로는 체내 정맥 카테터를 통해 채취될 것입니다. 혈액 채취는 1-2분을 넘지 않을 것입니다.
9. 더 높은 심박수에서의 혈액 채취(FFR 평가를 위해)(연구 활동): 삽입된 리드를 사용하여, 심박수는 세 단계로 75, 100 및 125회/분으로 증가됩니다. 이를 통해 대부분의 참가자가 임계 심박수보다 두 단계 낮고 하나 높은 심박수를 가지도록 합니다. 각 심박수에서 다시 혈액이 채취됩니다.

총 혈액량: 페이스메이커 삽입 중 일반적인 경우보다 총 약 50ml 더 많은 혈액이 채취될 것입니다.

시술 완료(일상적인 절차): 그런 다음 수술은 계획대로 수행될 것이며, 수술 후 즉각적인 처치는 일반적인 진통제 및 혈압 검사를 포함한 일반적인 치료에 따라 수행될 것입니다.

퇴원 전 평가(일상적인 평가): 퇴원 전에 공식적인 페이스메이커 점검 및 심초음파가 수행될 것입니다. 이 평가에는 Finapress 장치를 사용한 비침습적 심박출량 평가 및 이전에 설명된 FFR 평가가 포함될 것이며, 둘 다 연구 절차가 될 것입니다. 허벅지 근육 생검이 수행된 경우 다리 상처를 확인할 것입니다.

중기 추적 관찰: 4-6주 후 참가자는 일상적인 점검 약속을 위해 돌아올 것입니다. 이에는 심초음파 및 FFR 평가(둘 다 연구 활동)가 포함되며 그들의 일반적인 페이스메이커 약속을 대체할 것입니다. 수술 전 운동 심전도를 받지 않은 사람들은 운동 심전도를 수행할 것이며(연구 활동), 모든 환자는 두 가지 설문지를 작성할 것입니다(연구 활동). 생체 임피던스 및 악력 측정(연구 활동)도 이 시점에 수행될 것입니다.

장기 추적 관찰: 삽입 후 6-7개월에 일상적인 페이스메이커 점검의 일부로, 심초음파 추적 관찰(일상적인 임상 활동) 및 페이스메이커 문의에는 이전과 같이 약물 검토 및 허약성 평가가 포함될 것입니다(연구 활동). 생체 임피던스 및 악력 측정(연구 활동)도 이 시점에 수행될 것입니다.

FFR의 예후적 관련성(연구 활동): 전자 건강 기록은 생존 상태를 결정하고, 모집 단계 종료 후 최대 5년까지 입원, 심혈관 사건(심장마비, 뇌졸중, 심장 기능 부전, 심장 부정맥, 보조 장치, 심장 이식) 및 사망에 대한 데이터를 수집하여 일부 참가자는 최대 10년까지 추적 관찰될 수 있습니다.