A Relação Força-Frequência na Insuficiência Cardíaca e Diabetes Mellitus: uma Etiologia Metabólica?

PERGUNTA DE INVESTIGAÇÃO Hipótese: A relação anormal força-frequência cardíaca (FFR) e a ativação autonómica periférica são o resultado de anormalidades metabólicas cardíacas e periféricas.

Objetivos fundamentais: determinar se o metabolismo comprometido é um mecanismo subjacente à FFR deficiente em doentes com insuficiência cardíaca e determinar se a diabetes mellitus é um fator contributivo para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca através do seu efeito adverso no metabolismo refletido numa FFR anormal.

Objetivos secundários - este projeto fornecerá respostas a uma série de questões importantes através de um único protocolo, que são potencialmente de importância direta e a longo prazo para os doentes:

1. Que vias metabólicas são anormais em pessoas com insuficiência cardíaca, diabetes mellitus e ambas?
2. Qual é a relação entre as anormalidades metabólicas do músculo esquelético e as do miocárdio?
3. Podemos identificar, utilizando metabolómica, um substrato ou composto que esteja na base das anormalidades metabólicas?
4. Qual é o efeito da diabetes mellitus no metabolismo cardíaco (glicose) e periférico em repouso e com aumento da frequência cardíaca?
5. O metabolismo cardíaco é anormal a frequências cardíacas mais elevadas, apesar de uma perfusão adequada?
6. O metabolismo cardíaco anormal está relacionado com o dos músculos periféricos?
7. Esta "comunicação cruzada" tem uma influência negativa na FFR e como é que esta relação muda com o aumento da frequência cardíaca?
8. A melhoria da FFR com a TRC pode ser explicada por um metabolismo cardíaco melhorado em toda a gama de frequências cardíacas?
9. A ativação autonómica periférica a frequências cardíacas mais elevadas reflete-se numa maior ativação do tónus simpático cardíaco na ICrFE?
10. Os dados laboratoriais sobre músculo, gordura e metabolómica relacionam-se com variáveis clínicas, resposta à terapêutica e prognóstico?
11. As respostas hemodinâmicas ao aumento da frequência cardíaca predizem os resultados após a inserção do pacemaker?

DESENHO E CONTEXTO DO ESTUDO Este será um estudo mecanicista, observacional, não cego, baseado no Reino Unido, realizado em doentes que recebem um dispositivo pacemaker como padrão de cuidados.

RECRUTAMENTO DE PARTICIPANTES E CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE Identificação, abordagem e consentimento: Serão abordados doentes com e sem insuficiência cardíaca, bem como com e sem diabetes mellitus tipo 2, que recebam uma implantação de pacemaker clinicamente indicada. A seleção de doentes para terapêutica com dispositivo baseia-se nas atuais diretrizes europeias sobre insuficiência cardíaca e também nas Diretrizes Europeias sobre Terapêutica com Pacemaker da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) 2021. O diagnóstico de DM2 é feito com base na HbA1c, glicemia em jejum, medicação antidiabética existente e/ou num teste de tolerância à glicose patológico. Doentes com tolerância à glicose diminuída, como precursor da DM2 manifesta, também serão incluídos. Nos participantes do estudo em idade fértil, a gravidez é rotineiramente excluída por razões clínicas antes da implantação do dispositivo devido ao risco potencial de exposição a raios-X.

As equipas clínicas irão abordar, e a equipa de investigação irá acompanhar estas abordagens, com o objetivo de recrutar aproximadamente 180 doentes, para alcançar 160 participantes (40 com IC e DM, 40 com IC mas sem DM, 40 sem IC mas com DM, e 40 sem IC nem DM).

Os participantes não serão remunerados pela participação, embora os custos de deslocação razoáveis sejam reembolsados de acordo com as diretrizes estabelecidas pela INVOLVE.

PROCEDIMENTOS CLÍNICOS DO ESTUDO:

Visita basal (pré-implantação): Os doentes serão abordados pela equipa do estudo apenas após a sua equipa clínica ter identificado que são adequados e interessados. Será oferecido aos doentes uma folha informativa e será dado uma semana para a lerem e considerarem. Em seguida, receberão uma chamada telefónica do enfermeiro ou médico do estudo antes de comparecerem à visita basal para verificar se estão interessados e para responder a quaisquer questões pendentes.

Se concordarem em participar, comparecerão para a sua visita basal cerca de uma semana antes do dia do procedimento. Esta visita será combinada com a visita de pré-avaliação para a implantação do dispositivo pacemaker para poupar uma segunda ida ao hospital.

Na visita basal serão realizados os seguintes testes:

1. Dados demográficos, comorbilidades, terapêuticas médicas, altura, peso: Estes também serão registados no formulário de pré-avaliação para o procedimento do pacemaker.
2. Dois questionários de qualidade de vida (o Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City e o EQ5D-5L) (atividade de investigação)

2) Avaliação da fragilidade: A fragilidade é um fator de risco importante para resultados adversos na insuficiência cardíaca. Um componente que contribui para a fragilidade é a força muscular. Por isso, incluiremos uma avaliação da fragilidade conhecida como escala clínica de fragilidade (ECF). Esta não é um questionário e não requer contributo dos doentes, sendo recolhida rotineiramente para o procedimento do pacemaker. Também completarão um questionário específico para sarcopenia para melhorar a identificação da perda muscular (atividade de investigação).

3) Ecocardiografia: Esta é rotineiramente utilizada em projetos de investigação em Leeds. Neste protocolo seria uma atividade de investigação, a menos que não tenha sido realizada clinicamente nos últimos 6 meses, caso em que seria repetida antes da implantação do pacemaker. Todos os participantes serão submetidos a ecocardiografia completa com imagens a dois tons de cinza bidimensionais e Doppler tecidular registadas em duas e quatro câmaras. As imagens são armazenadas no sistema de imagem digital "Echopac" e analisadas offline (GE, Milwaukee, WI, EUA). Esta análise inclui um cálculo dos volumes diastólico final e sistólico final do VE utilizando o método do disco biplano (método de Simpson modificado). O fotograma na onda R é tomado como fim de diástole e o fotograma com o menor volume VE é tomado como fim de sístole. O índice de volume sistólico final do VE (ESVi) é calculado como ESV/área de superfície corporal (ASC) em cada fase. Cada medição é uma média de três batimentos. A ASC é calculada utilizando a equação de Mosteller. Os nossos dados até à data confirmaram boa reprodutibilidade. Este método de cálculo do volume VE não só é amplamente utilizado e aceite, como a variável chave é o ESV, que tem uma reprodutibilidade particularmente alta.

4) Um ECG de esforço com análise de gases metabólicos (teste de exercício cardiopulmonar) será realizado dependendo da indicação do pacemaker. Este é um teste funcional comum estabelecido na clínica para avaliar o desempenho do doente. O doente caminhará continuamente numa passadeira até à exaustão. O objetivo é avaliar o desempenho máximo do doente. Como parte do exame, a pressão arterial, o pulso e a saturação de oxigénio serão medidos em intervalos de três minutos. Um ECG de esforço é geralmente realizado para avaliar o progresso antes e depois da terapêutica (neste caso, implantação de TRC) e é normalmente, portanto, realizado em regime ambulatório antes da implantação da TRC e 6 meses depois. Para os que recebem um pacemaker por bradicardia intermitente, isto será feito aproximadamente 6 semanas após a implantação do sistema pacemaker para evitar a confusão de uma bradicardia.

5) Força de preensão manual (atividade de investigação): A menor força de preensão manual é um marcador de resultado adverso na IC, e demonstramos previamente uma relação com a capacidade de exercício. Como marcador não invasivo da função do músculo esquelético, cada um será solicitado a realizar uma avaliação da força máxima de preensão manual utilizando um dinamómetro de preensão manual padrão (Jamar). Isto será registado como o melhor de três tentativas no braço não dominante.

6) Bioimpedância para avaliar massa magra (atividade de investigação): Maior massa muscular magra e maior massa gorda estão associadas a melhores resultados em pessoas com insuficiência cardíaca. A avaliação da composição corporal pode ajudar a definir e clarificar o paradoxo da obesidade na insuficiência cardíaca, onde, apesar de uma taxa mais elevada de insuficiência cardíaca em pessoas obesas, taxas piores de diabetes (um fator adverso na IC) e menor tolerância ao exercício, a obesidade está associada a melhores resultados em estudos de coorte de pessoas com insuficiência cardíaca prevalente. Um dispositivo portátil de bioimpedância elétrica será utilizado para avaliar a proporção de músculo e gordura.

7) Análises ao sangue para função renal, níveis de glucose e HbA1c (atividade clínica de rotina, mas sangue também colhido para fins de investigação e resultados utilizados para base de dados de investigação): Os dados recolhidos para este estudo que são relevantes para os cuidados clínicos (consumo máximo de oxigénio e ecocardiografia), incluindo este teste de exercício, serão adicionados ao registo médico para poupar o doente a múltiplos testes de exercício.

Durante o procedimento: A implantação do dispositivo será realizada de acordo com protocolos padrão, dentro de duas semanas após a pré-avaliação.

Uma vez realizada a implantação de rotina dos elétrodos, será pedido ao participante que confirme que permanece confortável e satisfeito para continuar com os procedimentos do estudo de ajuste da frequência cardíaca e colheita de sangue.

Doentes que recebem um pacemaker recebem rotineiramente uma cânula venosa para permitir a administração de medicamentos, incluindo antibióticos e fluidos.

1. Biópsia muscular da coxa opcional (procedimento de investigação): Antes do início do procedimento do pacemaker, será realizada uma biópsia muscular da coxa num subgrupo de doentes. Isto será incluído como um procedimento opcional naqueles participantes que concordaram e deram consentimento para este procedimento adicional. Muitos estudos anteriores que avaliaram a função do músculo esquelético tanto em doentes com IC como em numerosas outras populações utilizaram biópsias musculares do músculo vasto lateral da coxa. Este músculo em particular é consideravelmente mais suscetível aos efeitos do treino e destreino. Portanto, para estabelecer as diferenças nos doentes que são atribuíveis ao destreino, em oposição a diferenças sistémicas, será colhida uma biópsia de ambos os músculos (grande peitoral e vasto lateral).
2. Monitorização arterial invasiva (procedimento de investigação): Em doentes com IC, é frequentemente colocado um cateter de pressão arterial para monitorização invasiva da pressão arterial (geralmente artéria radial). Além disso, existe um acesso venoso periférico como padrão. Em doentes submetidos a uma implantação de pacemaker padrão, isto seria um procedimento relacionado com o estudo.
3. Hemodinâmica invasiva (procedimento de investigação): Além disso, num subgrupo de pessoas em cada grupo (n=40 no total), utilizando o acesso venoso necessário para a implantação do pacemaker, passaremos um cateter através do coração para a artéria pulmonar para medir as pressões "atrás" do ventrículo esquerdo (a principal câmara de bombeamento). Este é um procedimento de rotina na avaliação da insuficiência cardíaca grave. A medição da pressão da artéria pulmonar e atrial esquerda desta forma representaria um procedimento de investigação para aquelas pessoas que têm um pacemaker e não têm insuficiência cardíaca.
4. Monitorização cardíaca não invasiva (procedimento de investigação): O débito cardíaco e a pressão de pulso serão avaliados através de pequenas braçadeiras de pressão arterial nos dedos dos doentes durante todo o procedimento e especificamente a diferentes frequências cardíacas.
5. Colheita de tecido muscular peitoral e tecido adiposo subcutâneo (procedimento de investigação): Durante a criação da bolsa do pacemaker, o músculo e o tecido adiposo são expostos e serão colhidas três amostras de músculo e três amostras de tecido adiposo, cada uma com menos de 2mm x 2mm, e imediatamente congeladas em azoto líquido. A colheita é indolor.
6. Implantação de elétrodos (atividade clínica de rotina): Os elétrodos cardíacos são inseridos no coração através da veia subclávia. Um elétrodo é primeiro implantado no ventrículo direito e, se indicado, um elétrodo é colocado na aurícula direita.

7. Cannulação do seio coronário (atividade de investigação/padrão): Para inserir o elétrodo do SC para implantação do pacemaker de TRC, o seio coronário é rotineiramente primeiro canulado utilizando um cateter-guia, através do qual o sangue pode ser facilmente colhido. O seio coronário representa o sistema de drenagem venosa do coração e uma comparação do sangue do seio coronário ("saída") com o sangue arterial ("entrada") permite tirar conclusões sobre o metabolismo cardíaco. Este método para estudar o metabolismo cardíaco é reconhecido e tem sido utilizado por numerosos outros grupos. Mais recentemente, esta técnica tem sido utilizada para descrever a flexibilidade metabólica persistente do coração apesar da IC.

   Para doentes sem indicação para TRC, a cannulação do seio coronário seria baseada no estudo e seguiria exatamente o mesmo protocolo que para doentes com IC. Em menos de 0,5% das intubações do seio coronário (1 em 200), pode ocorrer uma dissecção da veia (semelhante a uma nódoa negra na mão quando uma cânula venosa é inserida). Em doentes indicados para um pacemaker normal, este tipo de dissecção não teria consequências clínicas porque cura imediatamente dentro de um curto período de tempo e não impede a implantação do pacemaker atualmente indicado.

   Tamanho da dose de raios-X: A dose efetiva aceitável média publicada para uma implantação de pacemaker normal de rotina é de 1,1-1,7mSv. O CI (KKW) recolhe rotineiramente estes dados para os seus próprios processos de governação. Em >1500 implantações de pacemaker normais consecutivas, o tempo de fluoroscopia para uma implantação de pacemaker normal (realizada pelo CI) é em média de 4 minutos, correspondendo a um produto área-dose médio de 435cg/cm2 e uma dose efetiva média de 0,57mSv.

   Não existem intervalos de dose recomendados publicados para a cannulação do seio coronário, uma vez que os valores relevantes são para todo o procedimento de colocação do elétrodo do seio coronário (que inclui a cannulação). O CI recolheu prospetivamente o tempo necessário para alcançar a cannulação do SC nos últimos 11 casos clinicamente indicados de implantação de TRC. A cannulação do SC foi alcançada em 58 (intervalo 21-103) segundos com uma dose efetiva média de 0,18 (0,06-0,35) mSv. Portanto, a dose efetiva para doentes que recebem um pacemaker padrão e participam neste estudo, apesar da adição de uma cannulação do seio coronário relacionada com o estudo, é provável que esteja abaixo da dose efetiva publicada para uma implantação de pacemaker padrão. Portanto, a probabilidade de qualquer dano tecidual ou complicação induzida por radiação é, consequentemente, muito baixa.

   Dose de contraste de raios-X: Normalmente, são necessários cerca de 10-15ml de contraste para alcançar a cannulação do seio coronário. Esta quantidade de contraste é muito improvável de causar dano renal. Uma alergia conhecida a meio de contraste e uma TFGe<20 são critérios de exclusão.

8. Colheita de sangue em repouso (atividade de investigação): Após a cannulação do seio coronário, será colhido sangue do seio coronário para o estudo através do cateter-guia e, ao mesmo tempo, arterialmente através do cateter de pressão e perifericamente-venoso através de um cateter venoso permanente. A colheita de sangue não exigirá mais de 1-2 minutos.
9. Colheita de sangue a FC mais elevada (para avaliar a FFR)(atividade de investigação): Utilizando os elétrodos implantados, a frequência cardíaca é então aumentada em três fases para 75, 100 e 125 batimentos por minuto. Isto garante que a maioria dos participantes tem uma frequência cardíaca dois níveis abaixo dessa frequência cardíaca crítica e um acima dela. O sangue é novamente colhido a cada frequência cardíaca.

Volume total de sangue: Será colhido um total de cerca de 50 ml a mais de sangue do que seria normalmente o caso durante uma implantação de pacemaker.

Conclusão do procedimento (procedimento de rotina): A operação será então realizada conforme planeado e os cuidados pós-operatórios imediatos serão realizados de acordo com os cuidados habituais com alívio da dor normal e verificações da pressão arterial.

Avaliação pré-alta (avaliação de rotina): Será realizada uma verificação formal do pacemaker e um ecocardiograma antes da alta. Esta avaliação incluirá uma avaliação não invasiva do débito cardíaco utilizando o dispositivo Finapress e uma avaliação da FFR como previamente descrito, que seriam ambos procedimentos de investigação. A ferida da perna será verificada se tiver sido realizada uma biópsia muscular da coxa.

Acompanhamento a médio prazo: Após 4-6 semanas, os participantes regressarão para a sua consulta de verificação de rotina. Isto incluirá um ecocardiograma e avaliação da FFR (ambos seriam atividade de investigação) e substituirá a sua consulta habitual do pacemaker. Aqueles que não tiveram um ECG de esforço pré-operatório terão um realizado (atividade de investigação) e todos os doentes completarão os dois questionários (atividade de investigação). Medições de bioimpedância e força de preensão manual (atividade de investigação) também serão realizadas neste momento.

Acompanhamento a longo prazo: Como parte da verificação de rotina do pacemaker a 6-7 meses após a implantação, um seguimento ecocardiográfico (atividade clínica de rotina) e interrogação do pacemaker incluirão uma revisão da medicação e uma avaliação da fragilidade como anteriormente (atividade de investigação). Medições de bioimpedância e força de preensão manual (atividade de investigação) também serão realizadas neste momento.

Relevância prognóstica da FFR (atividade de investigação): Os registos de saúde eletrónicos determinarão o estado vital, recolherão dados sobre hospitalização, eventos cardiovasculares (ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, descompensação cardíaca, arritmias cardíacas, dispositivos de assistência, transplante cardíaco) e morte até 5 anos após o fim da fase de recrutamento, de modo que alguns participantes possam ser seguidos por até 10 anos.