Vztah mezi silou a frekvencí u srdečního selhání a diabetes mellitus: metabolická etiologie?

VÝZKUMNÁ OTÁZKA Hypotéza: Abnormální srdeční vztah síla-frekvence (FFR) a periferní autonomní aktivace jsou výsledkem srdečních a periferních metabolických abnormalit.

Základní cíle: určit, zda je narušený metabolismus mechanismem, který stojí za selhávajícím FFR u pacientů se srdečním selháním, a určit, zda je diabetes mellitus přispívajícím faktorem k rozvoji srdečního selhání prostřednictvím svého nepříznivého vlivu na metabolismus, který se odráží v abnormálním FFR.

Sekundární cíle - tento projekt poskytne odpovědi na řadu důležitých otázek prostřednictvím jediného protokolu, které jsou potenciálně přímého a dlouhodobého významu pro pacienty:

1. Jaké metabolické dráhy jsou abnormální u lidí se srdečním selháním, diabetes mellitus a obojím?
2. Jaký je vztah mezi metabolickými abnormalitami kosterního svalstva a myokardu?
3. Můžeme pomocí metabolomiky identifikovat substrát nebo sloučeninu, která je základem metabolických abnormalit?
4. Jaký je vliv diabetes mellitus na srdeční (glukózový) a periferní metabolismus v klidu a při zvýšené tepové frekvenci?
5. Je srdeční metabolismus abnormální při vyšších tepových frekvencích i přes adekvátní perfuzi?
6. Souvisí abnormální srdeční metabolismus s metabolismem periferních svalů?
7. Má tato 'vzájemná komunikace' negativní vliv na FFR a jak se tento vztah mění se zvýšením tepové frekvence?
8. Lze zlepšený FFR s CRT vysvětlit zlepšeným srdečním metabolismem v celém rozsahu tepových frekvencí?
9. Je periferní autonomní aktivace při vyšších tepových frekvencích odrazem vyšší aktivace srdečního sympatického tonu u HFrEF?
10. Souvisejí laboratorní údaje o svalech, tuku a metabolomice s klinickými proměnnými, odpovědí na terapii a prognózou?
11. Predikují hemodynamické reakce na zvýšení tepové frekvence výsledky po implantaci kardiostimulátoru?

DESIGN A PROSTŘEDÍ STUDIE Půjde o mechanistickou, observační, nezaslepenou studii prováděnou ve Spojeném království u pacientů, kteří dostávají kardiostimulátor jako standard péče.

NÁBOR ÚČASTNÍKŮ A KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI Identifikace, oslovení a souhlas: Budou osloveni pacienti se srdečním selháním i bez něj, stejně jako s diabetem 2. typu i bez něj, kteří podstupují klinicky indikovanou implantaci kardiostimulátoru. Výběr pacientů pro terapii přístrojem je založen na současných evropských doporučeních pro srdeční selhání a také na Evropských doporučeních pro terapii kardiostimulátorem od Evropské kardiologické společnosti (ESC) 2021. Diagnóza T2DM je stanovena na základě HbA1c, hladiny glukózy nalačno, stávající antidiabetické medikace a/nebo patologického testu glukózové tolerance. Pacienti s porušenou glukózovou tolerancí jako předstupněm zjevného T2DM budou také zahrnuti. U účastníků studie v plodném věku je těhotenství z klinických důvodů rutinně vyloučeno před implantací přístroje kvůli potenciálnímu riziku expozice rentgenovým paprskům.

Klinické týmy osloví a výzkumný tým bude tyto kontakty následovat, s cílem přibližně 180 pacientů, aby bylo dosaženo 160 účastníků (40 s CHF a DM, 40 s CHF, ale bez DM, 40 bez CHF, ale s DM, a 40 bez CHF i DM).

Účastníci nebudou za účast placeni, přičemž rozumné cestovní náklady budou refundovány podle pokynů organizace INVOLVE.

KLINICKÉ POSTUPY STUDIE:

Výchozí návštěva (před implantací): Pacienti budou osloveni týmem studie až poté, co jejich klinický tým zjistí, že jsou vhodní a mají zájem. Pacientům bude nabídnut informační list a bude jim dáno týden na přečtení a zvážení. Poté obdrží telefonát od sestry nebo lékaře studie před účastí na výchozí návštěvě, aby se ověřil jejich zájem a zodpověděly případné zbývající otázky.

Pokud souhlasí s účastí, přijdou na svou výchozí návštěvu přibližně týden před dnem zákroku. Tato návštěva bude kombinována s předoperačním vyšetřením pro implantaci kardiostimulátoru, aby se ušetřila druhá návštěva v nemocnici.

Při výchozí návštěvě budou provedeny následující testy:

1. Demografie, komorbidity, medikace, výška, hmotnost: Tyto údaje budou také zadány do předoperačního formuláře pro zákrok s kardiostimulátorem.
2. Dva dotazníky kvality života (dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire a EQ5D-5L) (výzkumná aktivita)

2) Hodnocení křehkosti: Křehkost je důležitým rizikovým faktorem nepříznivých výsledků u srdečního selhání. Jednou ze složek přispívajících ke křehkosti je svalová síla. Proto zahrneme hodnocení křehkosti známé jako klinická škála křehkosti (CFS). Nejedná se o dotazník a nevyžaduje žádný vstup od pacientů a je rutinně sbíráno pro zákrok s kardiostimulátorem. Také vyplní dotazník specifický pro sarkopenii, aby se zlepšila identifikace ztráty svalové hmoty (výzkumná aktivita).

3) Echokardiografie: Ta je rutinně používána ve výzkumných projektech v Leedsu. V tomto protokolu by to byla výzkumná aktivita, pokud nebyla provedena klinicky v posledních 6 měsících, v takovém případě by byla opakována před implantací kardiostimulátoru. Všichni účastníci podstoupí kompletní echokardiografii s dvojrozměrnými šedotónovými obrazy a obrazy tkáňového Dopplera zaznamenanými ve dvou- a čtyřkomorovém pohledu. Obrazy jsou uloženy v digitálním zobrazovacím systému "Echopac" a analyzovány offline (GE, Milwaukee, WI, USA). Tato analýza zahrnuje výpočet LV koncově-diastolického a koncově-systolického objemu pomocí bipolární disk metody (modifikovaná Simpsonova metoda). Snímek v R vlně je brán jako konec diastoly a snímek s nejmenším LV objemem je brán jako konec systoly. Index koncově-systolického objemu LV (ESVi) je vypočítán jako ESV/povrch těla (BSA) v každé fázi. Každé měření je průměrem ze tří úderů. BSA je vypočítáno pomocí Mostellerovy rovnice. Naše dosavadní data potvrdila dobrou reprodukovatelnost. Tato metoda výpočtu LV objemu je nejen široce používaná a přijímaná, ale klíčovou proměnnou je ESV, který má obzvláště vysokou reprodukovatelnost.

4) Zátěžové EKG s metabolickou analýzou plynů (kardiopulmonální zátěžový test) bude provedeno v závislosti na indikaci kardiostimulátoru. Jedná se o běžný funkční test zavedený v klinice k posouzení výkonnosti pacienta. Pacient bude plynule chodit na běžeckém pásu až do vyčerpání. Cílem je vyhodnotit maximální výkonnost pacienta. V rámci vyšetření bude měřen krevní tlak, puls a saturace kyslíkem ve třech minutových intervalech. Zátěžové EKG se obvykle provádí k posouzení pokroku před a po terapii (v tomto případě implantaci CRT) a proto se normálně provádí ambulantně před implantací CRT a 6 měsíců poté. U těch, kteří dostávají kardiostimulátor pro intermitentní bradykardii, bude to provedeno přibližně 6 týdnů po implantaci kardiostimulátorového systému, aby se zabránilo zkreslení bradykardií.

5) Síla stisku ruky (výzkumná aktivita): Nižší síla stisku ruky je ukazatelem nepříznivého výsledku u CHF, [ ] a my jsme dříve prokázali vztah k pohybové kapacitě. Jako neinvazivní marker funkce kosterního svalstva bude každý požádán o provedení maximálního hodnocení síly stisku ruky pomocí standardního dynamometru (Jamar). Toto bude zaznamenáno jako nejlepší ze tří pokusů na nedominantní paži.

6) Bioimpedance pro posouzení svalové hmoty (výzkumná aktivita): Vyšší svalová hmota a vyšší tuková hmota jsou spojeny s lepšími výsledky u lidí se srdečním selháním. Hodnocení tělesného složení může pomoci definovat a objasnit paradox obezity u srdečního selhání, kde, navzdory vyšší míře srdečního selhání u obézních lidí, horším míram diabetes (nepříznivý faktor v CHF) a menší pohybové toleranci, je obezita spojena s lepšími výsledky v kohortových studiích lidí s prevalencí srdečního selhání. Bude použit přenosný bioelektrický impedanční přístroj k posouzení podílu svalů a tuku.

7) Krevní testy na funkci ledvin, hladiny glukózy a HbA1c (rutinní klinická aktivita, ale krev je také odebrána pro výzkumné účely a výsledky použity pro výzkumnou databázi): Data shromážděná pro tuto studii, která jsou relevantní pro klinickou péči (špičková spotřeba kyslíku a echokardiografie) včetně tohoto zátěžového testu, budou přidána do lékařské dokumentace, aby se pacient ušetřil opakovaných zátěžových testů.

Během zákroku: Implantace přístroje bude provedena podle standardních protokolů, do dvou týdnů od předoperačního vyšetření.

Jakmile proběhne rutinní implantace elektrod, bude účastník požádán, aby potvrdil, že stále je pohodlný a rád pokračuje ve studijních postupech úpravy tepové frekvence a odběru krve.

Pacienti, kteří dostávají kardiostimulátor, rutinně dostávají žilní kanylu k umožnění podávání léků včetně antibiotik a tekutin.

1. Volitelná biopsie stehenního svalu (výzkumný postup): Před začátkem zákroku s kardiostimulátorem bude u podskupiny pacientů provedena biopsie stehenního svalu. Toto bude zahrnuto jako volitelný postup u těch účastníků, kteří souhlasili a poskytli souhlas s tímto dodatečným postupem. Mnoho předchozích studií, které hodnotily funkci kosterního svalstva jak u pacientů s CHF, tak u mnoha dalších populací, použilo svalové biopsie z musculus vastus lateralis stehna. Tento konkrétní sval je výrazně náchylnější k účinkům tréninku a detreninku. Proto aby bylo možné stanovit rozdíly u pacientů, které jsou přičitatelné detreninku na rozdíl od systémových rozdílů, bude biopsie odebrána z obou svalů (pectoralis major a vastus lateralis).
2. Invazivní arteriální monitorování (výzkumný postup): U pacientů s HF je často umístěn arteriální tlakový katétr pro invazivní monitorování krevního tlaku (obvykle radiální tepna). Kromě toho je jako standard jeden periferní žilní přístup. U pacientů podstupujících standardní implantaci kardiostimulátoru by to byl postup související se studií.
3. Invazivní hemodynamika (výzkumný postup): Kromě toho, u podskupiny lidí v každé skupině (celkem n=40), pomocí žilního přístupu potřebného pro implantaci kardiostimulátoru, zavedeme katétr přes srdce do plicní tepny, abychom změřili tlaky 'za' levou komorou (hlavní pumpovací komorou). Toto je rutinní postup při hodnocení těžkého srdečního selhání. Měření tlaku v plicní tepně a levé síni tímto způsobem by představovalo výzkumný postup pro ty lidi, kteří mají kardiostimulátor, ale nemají srdeční selhání.
4. Neinvazivní srdeční monitorování (výzkumný postup): Srdeční výdej a pulzní tlak budou hodnoceny pomocí malých manžet na krevní tlak na prstech pacientů po celou dobu zákroku a konkrétně při různých tepových frekvencích.
5. Odběr vzorků svalu pectoralis a podkožní tukové tkáně (výzkumný postup): Během vytváření kapsy pro kardiostimulátor jsou sval a tuková tkáň odkryty a budou odebrány tři vzorky svalu a tři vzorky tukové tkáně, každý menší než 2mm x 2mm, a okamžitě zmraženy v kapalném dusíku. Odběr je bezbolestný.
6. Implantace elektrod (rutinní klinická aktivita): Srdeční elektrody jsou zavedeny do srdce přes subklaviální žílu. Nejprve je implantována elektroda do pravé komory a, je-li indikováno, je umístěna elektroda do pravé síně.

7. Kanylace koronárního sinu (výzkumná/standardní aktivita): Pro zavedení CS elektrody pro implantaci CRT kardiostimulátoru je koronární sinus rutinně nejprve kanylován pomocí naváděcího katétru, kterým lze snadno odebírat krev. Koronární sinus představuje venózní drenážní systém srdce a srovnání krve z koronárního sinu ("výstup") s arteriální krví ("vstup") umožňuje vyvodit závěry o srdečním metabolismu. Tato metoda pro studium srdečního metabolismu je uznávaná a byla použita mnoha dalšími skupinami. Nejnověji byla tato technika použita k popisu perzistentní metabolické flexibility srdce navzdory CHF.

   Pro pacienty bez indikace pro CRT by kanylace koronárního sinu byla na základě studie a následovala by přesně stejný protokol jako pro pacienty s HF. V méně než 0,5% případů kanylací koronárního sinu (1 z 200) může dojít k disekci žíly (podobně jako modřina na ruce při zavedení žilní kanyly). U pacientů indikovaných pro normální kardiostimulátor by tento typ disekce neměl klinické důsledky, protože se okamžitě zahojí během krátké doby a nezastaví implantaci aktuálně indikovaného kardiostimulátoru.

   Velikost dávky rentgenového záření: Průměrná publikovaná přijatelná efektivní dávka pro rutinní implantaci normálního kardiostimulátoru je 1,1-1,7mSv. , CI (KKW) rutinně shromažďuje tato data pro své vlastní řídící procesy. U >1500 po sobě jdoucích implantací normálních kardiostimulátorů je doba fluoroskopie pro implantaci normálního kardiostimulátoru (prováděná CI) v průměru 4 minuty, což odpovídá průměrnému produktu dávky a plochy 435cg/cm2 a průměrné efektivní dávce 0,57mSv.

   Neexistují publikovaná doporučená rozmezí dávek pro kanylaci koronárního sinu, protože relevantní hodnoty jsou pro celý postup umístění elektrody do koronárního sinu (který zahrnuje kanylaci). CI prospektivně shromáždil čas potřebný k dosažení CS kanylace v posledních 11 klinicky indikovaných případech implantace CRT. CS kanylace byla dosažena za 58 (rozsah 21-103) sekund s průměrnou efektivní dávkou 0,18 (0,06-0,35) mSv. Proto je efektivní dávka pro pacienty, kteří dostávají standardní kardiostimulátor a účastní se této studie, navzdory přidání studie související kanylaci koronárního sinu, pravděpodobně pod publikovanou efektivní dávkou pro standardní implantaci kardiostimulátoru. Proto je pravděpodobnost jakéhokoli poškození tkáně nebo komplikace vyvolané zářením velmi nízká.

   Dávka rentgenového kontrastu: Obvykle je k dosažení kanylace koronárního sinu potřeba kolem 10-15ml kontrastu. Toto množství kontrastu je velmi nepravděpodobné, že by způsobilo poškození ledvin. Známá alergie na kontrastní látky a eGFR<20 jsou vylučující kritéria.

8. Odběr krve v klidu (výzkumná aktivita): Po kanylaci koronárního sinu bude pro studii odebrána krev z koronárního sinu přes naváděcí katétr a současně arteriálně přes tlakový katétr a periferně-venózně přes zavedený žilní katétr. Odběr krve nebude trvat déle než 1-2 minuty.
9. Odběr krve při vyšší TF (k posouzení FFR)(výzkumná aktivita): Pomocí implantovaných elektrod je pak tepová frekvence zvýšena ve třech fázích na 75, 100 a 125 tepů za minutu. Tím je zajištěno, že většina účastníků má tepovou frekvenci dvě úrovně pod touto kritickou tepovou frekvencí a jednu nad ní. Krev je znovu odebrána při každé tepové frekvenci.

Celkový objem krve: Bude odebráno celkem přibližně o 50 ml více krve, než by bylo normálně během implantace kardiostimulátoru.

Dokončení zákroku (rutinní postup): Operace pak bude provedena podle plánu a bezprostřední pooperační péče bude provedena podle obvyklé péče s normální úlevou od bolesti a kontrolami krevního tlaku.

Předpropouštěcí vyšetření (rutinní vyšetření): Před propuštěním bude provedena formální kontrola kardiostimulátoru a echokardiogram. Toto vyšetření bude zahrnovat neinvazivní posouzení srdečního výdeje pomocí zařízení Finapress a posouzení FFR, jak bylo popsáno dříve, což by byly oba výzkumné postupy. Bude zkontrolována rána na noze, pokud byla provedena biopsie stehenního svalu.

Střednědobé sledování: Po 4-6 týdnech se účastníci vrátí na svou rutinní kontrolní schůzku. To bude zahrnovat echokardiogram a hodnocení FFR (obojí by byla výzkumná aktivita) a nahradí jejich obvyklou schůzku s kardiostimulátorem. Ti, kteří neměli předoperační zátěžové EKG, jej podstoupí (výzkumná aktivita) a všichni pacienti vyplní dva dotazníky (výzkumná aktivita). Bioimpedance a měření síly stisku ruky (výzkumná aktivita) budou také provedeny v tomto bodě.

Dlouhodobé sledování: Jako součást rutinní kontroly kardiostimulátoru 6-7 měsíců po implantaci bude echokardiografické sledování (rutinní klinická aktivita) a interrogace kardiostimulátoru zahrnovat přehled medikace a hodnocení křehkosti jako dříve (výzkumná aktivita). Bioimpedance a měření síly stisku ruky (výzkumná aktivita) budou také provedeny v tomto bodě.

Prognostická relevance FFR (výzkumná aktivita): Elektronické zdravotní záznamy určí životní stav, shromáždí data o hospitalizaci, kardiovaskulárních příhodách (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, srdeční dekompenzace, srdeční arytmie, pomocná zařízení, transplantace srdce) a úmrtí až do 5 let po skončení fáze náboru, takže někteří účastníci mohou být sledováni až 10 let.