Voima-taalasuhde sydämen vajaatoiminnassa ja diabetes mellitusissa: metabolinen etiologia?

TUTKIMUSKYSYMYS Hypoteesi: Poikkeava sydämen voima-taajuussuhde (FFR) ja perifeerinen autonominen aktivaatio ovat seurausta sydämen ja perifeeristen aineenvaihdunnan poikkeavuuksista.

Perustavoitteet: selvittää, onko aineenvaihdunnan heikentyminen mekanismi, joka on FFR:n heikkenemisen taustalla sydämen vajaatoiminnan potilailla, ja selvittää, onko diabetes mellitus tekijä, joka edesauttaa sydämen vajaatoiminnan kehittymistä sen haitallisen vaikutuksen kautta aineenvaihduntaan, mikä heijastuu poikkeavassa FFR:ssä.

Sivutavoitteet - tämä projekti tarjoaa vastauksia sarjaan tärkeitä kysymyksiä yhden protokollan kautta, joilla on potentiaalisesti suora ja pitkäaikainen merkitys potilaille:

1. Mitkä aineenvaihdunnan reitit ovat poikkeavia ihmisillä, joilla on sydämen vajaatoiminta, diabetes mellitus ja molemmat?
2. Mikä on suhde luurankolihasten aineenvaihdunnan poikkeavuuksien ja sydänlihaksen poikkeavuuksien välillä?
3. Voimmeko tunnistaa metabolomiikan avulla substraatin tai yhdisteen, joka on aineenvaihdunnan poikkeavuuksien taustalla?
4. Mikä on diabetes mellitusin vaikutus sydämen (glukoosin) ja perifeeriseen aineenvaihduntaan levossa ja kohonneella syketiheydellä?
5. Onko sydämen aineenvaihdunta poikkeava korkeammilla syketiheyksillä huolimatta riittävästä verenkierrosta?
6. Onko poikkeava sydämen aineenvaihdunta yhteydessä perifeeristen lihasten aineenvaihduntaan?
7. Vaikuttaako tämä 'ristiinkytkentä' negatiivisesti FFR:ään ja miten tämä suhde muuttuu kohonneella syketiheydellä?
8. Voiko parantunut FFR CRT:n kanssa selittyä parantuneella sydämen aineenvaihdunnalla koko syketiheysalueella?
9. Heijastuuko perifeerinen autonominen aktivaatio korkeammilla syketiheyksillä korkeampana sydämen sympaattisen säätelyn aktivaationa HFrEF:ssä?
10. Liittyvätkö laboratoriotiedot lihaksista, rasvasta ja metabolomiikasta kliinisiin muuttujiin, terapian vastaukseen ja ennusteeseen?
11. Ennustavatko hemodynaamiset vasteet syketiheyden nousulle tuloksia sydämentahdistimen asennuksen jälkeen?

TUTKIMUSSUUNNITTELU JA YMPÄRISTÖ Tämä on Isossa-Britanniassa toteutettava, avoin, havainnollinen, mekanistinen tutkimus, joka suoritetaan potilailla, jotka saavat tahdistinlaitteen hoitostandardina.

OSALLISTUJAVALINTA JA KELPOISUUSKÄYTTÖ Tunnistaminen, lähestyminen ja suostumus: Potilaita, joilla on ja joilla ei ole sydämen vajaatoimintaa sekä joilla on ja joilla ei ole tyypin 2 diabetesta, ja jotka saavat kliinisesti indikoidun tahdistinimplantin, lähestytään. Potilaiden valinta laiteterapiaan perustuu nykyisiin Euroopan sydämen vajaatoiminnan ohjenuoriin sekä Euroopan sydänseuran (ESC) 2021 tahdistinterapian ohjenuoriin. T2DM:n diagnoosi tehdään HbA1c:n, paastoverensokerin, olemassa olevan diabeteksen lääkityksen ja/tai patologisen glukoosinsietokokeen perusteella. Potilaat, joilla on heikentynyt glukoosinsietokyky, selkeän T2DM:n edeltäjänä, sisällytetään myös. Lapsentekoiässä olevissa tutkimusosallistujissa raskaus suljetaan rutiininomaisesti pois kliinisistä syistä ennen laitteen implantointia altistumisvaaran vuoksi röntgensäteilylle.

Kliiniset tiimit lähestyvät, ja tutkimustiimi seuraa näitä lähestymistapoja, tavoitteena arviolta 180 potilasta, jotta saavutettaisiin 160 osallistujaa (40 CHF:llä ja DM:llä, 40 CHF:llä mutta ilman DM:ää, 40 ilman CHF:ä mutta DM:llä ja 40 ilman CHF:ä eikä DM:ää).

Osallistujille ei makseta osallistumisesta, vaikka kohtuulliset matkakulut korvataan INVOLVE:n asettamien ohjeiden mukaisesti.

TUTKIMUKSEN KLINISET MENETELMÄT:

Perustamääräys (ennen implantointia): Potilaita lähestyy tutkimustiimi vasta sen jälkeen, kun heidän kliininen tiiminsä on todennut heidät sopiviksi ja kiinnostuneiksi. Potilaille tarjotaan tietolehti ja heille annetaan viikko aikaa lukea ja harkita sitä. He saavat sitten puhelun tutkimushoitajalta tai -lääkäriltä ennen perustamääräykseen saapumista tarkistaakseen, ovatko he kiinnostuneita ja vastatakseen mahdollisiin kysymyksiin.

Jos he suostuvat osallistumaan, he saapuvat perustamääräykseen noin viikko ennen toimenpiteen päivää. Tämä määräys yhdistetään tahdistinlaitteen implantin esiarviointimääräykseen säästääkseen heiltä toisen sairaalakäynnin.

Perustamääräyksessä tehdään seuraavat testit:

1. Demografia, komorbiditeetit, lääkitys, pituus, paino: Nämä syötetään myös tahdistintoimenpiteen esiarviointilomakkeelle.
2. Kaksi elämänlaatukyselyä (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ja EQ5D-5L) (tutkimustoiminta)

2) Heikkouden arviointi: Heikkous on tärkeä riskitekijä haitallisille lopputuloksille sydämen vajaatoiminnassa. Yksi heikkouteen vaikuttava komponentti on lihasvoima. Siksi sisällytämme heikkouden arvioinnin, joka tunnetaan kliinisenä heikkousasteikkona (CFS). Tämä ei ole kyselylomake eikä vaadi panosta potilailta, ja se kerätään rutiininomaisesti tahdistintoimenpiteeseen. He täyttävät myös sarkopeniaan erityisen kyselyn parantaakseen lihaskadon tunnistamista (tutkimustoiminta).

3) Echokardiografia: Tätä käytetään rutiininomaisesti Leedsin tutkimushankkeissa. Tässä protokollassa se olisi tutkimustoiminta, ellei sitä ole tehty kliinisesti viimeisen 6 kuukauden aikana, jolloin se olisi toistettu ennen tahdistinimplantointia. Kaikki osallistujat käyvät läpi täydellisen echokardiografian kaksiulotteisilla harmaasävy- ja kudospulssidopplerkuvilla, jotka tallennetaan kahden- ja nelikammioisina. Kuvat tallennetaan "Echopac"-digitaaliseen kuvantamisjärjestelmään ja analysoidaan offline-tilassa (GE, Milwaukee, WI, USA). Tämä analyysi sisältää LV:n loppudiastolisen ja loppusystolisen tilavuuden laskennan käyttäen kaksitasoista levyjen menetelmää (muokattu Simpsonin menetelmä). R-aallon kuva otetaan loppudiastoleena ja kuva, jolla on pienin LV-tilavuus, otetaan loppusystoleena. LV:n loppusystolisen tilavuuden (ESV) indeksi (ESVi) lasketaan ESV/kehon pinta-alana (BSA) jokaisessa vaiheessa. Jokainen mittaus on keskiarvo kolmesta sykkeestä. BSA lasketaan Mostellerin yhtälön avulla. Tähän mennessä saadut tietomme ovat vahvistaneet hyvän toistettavuuden. Tämä LV-tilavuuden laskentamenetelmä ei ole vain laajalti käytetty ja hyväksytty, vaan keskeinen muuttuja on ESV, jolla on erityisen korkea toistettavuus.

4) Harjoitus-EKG metabolisella kaasuanalyysillä (kardiopulmonaalinen harjoitustesti) suoritetaan tahdistimen indikaatiosta riippuen. Tämä on yleinen toiminnallinen testi, joka on vakiintunut klinikalla potilaan suorituskyvyn arvioimiseksi. Potilas kävelee jatkuvasti liikuntamatolla väsymyksen saakka. Tavoitteena on arvioida potilaan maksimaalista suorituskykyä. Osana tutkimusta verenpainetta, pulssia ja happikylläisyyttä mitataan kolmen minuutin välein. Stressi-EKG tehdään yleensä arvioimaan edistymistä ennen ja jälkeen terapian (tässä tapauksessa CRT-implantin) ja tehdään normaalisti siksi polikliinisesti ennen CRT-implantointia ja 6 kuukautta sen jälkeen. Niille, jotka saavat tahdistimen ajoittaista bradykardiaa varten, tämä tehdään noin 6 viikkoa tahdistinjärjestelmän implantoinnin jälkeen välttääkseen bradykardian sekoittavan vaikutuksen.

5) Kädensoutuvoima (tutkimustoiminta): Alhaisempi kädensoutuvoima on merkki haitallisesta lopputuloksesta CHF:ssä,[ ] ja olemme aiemmin osoittaneet suhteen harjoituskapasiteettiin. Ei-invasiivisena luurankolihasten toiminnan merkkinä jokaiselta pyydetään suorittamaan maksimaalinen kädensoutuvoiman arviointi käyttäen standardikädensoutudynamometriä (Jamar). Tämä tallennetaan parhaana kolmesta yrityksestä ei-dominantilla kädellä.

6) Bioimpedanssi laihamassan arvioimiseksi (tutkimustoiminta): Korkeampi laihalihasmassa ja korkeampi rasvamassa liittyvät parempiin lopputuloksiin sydämen vajaatoiminnan potilailla. Kehon koostumuksen arviointi voi auttaa määrittelemään ja selventämään lihavuusparadoksia sydämen vajaatoiminnassa, missä huolimatta korkeammasta sydämen vajaatoiminnan esiintyvyydestä lihavilla ihmisillä, huonommista diabeteksen esiintyvyysasteista (haitallinen tekijä CHF:ssä) ja heikommasta harjoitustoleranssista, lihavuus liittyy parempiin lopputuloksiin prevalentin sydämen vajaatoiminnan potilaiden kohorttitutkimuksissa. Kannettavaa bioelektrinen impedanssilaitetta käytetään lihasten ja rasvan osuuden arvioimiseksi.

7) Verikokeet munuaisten toimintaa, glukoositasoja ja HbA1c:a varten (rutiinikliinistä toimintaa, mutta veri otetaan myös tutkimustarkoituksiin ja tuloksia käytetään tutkimustietokantaan): Nämä tutkimusta varten kerätyt tiedot, jotka liittyvät kliiniseen hoitoon (huippuhapenkulutus ja echokardiografia) mukaan lukien tämä harjoitustesti, lisätään potilastietoihin säästääkseen potilalta useita harjoitustestejä.

Toimenpiteen aikana: Laitteen implantointi suoritetaan standardiprotokollien mukaan kahden viikon kuluessa esiarvioinnista.

Kun johdot on rutiininomaisesti implantoitu, osallistujalta kysytään vahvistamaan, että he ovat edelleen mukavia ja halukkaita jatkamaan syketiheyden säätelyn ja verinäytteenoton tutkimusmenetelmiä.

Potilaat, jotka saavat tahdistimen, saavat rutiininomaisesti laskimokanyylin mahdollistamaan lääkkeiden, mukaan lukien antibiootit ja nesteet, antamisen.

1. Valinnainen reisilihaksen biopsia (tutkimusmenetelmä): Ennen tahdistintoimenpiteen alkua tehdään reisilihaksen biopsia osaryhmässä potilaita. Tämä sisällytetään valinnaiseksi menetelmäksi niihin osallistujiin, jotka ovat suostuneet ja antaneet suostumuksen tähän lisämenetelmään. Monissa aiemmissa tutkimuksissa, jotka ovat arvioineet luurankolihasten toimintaa sekä CHF-potilailla että monilla muilla populaatioilla, on käytetty lihasbiopsioita reiden vasen lateraalisesta lihaksesta. Tämä erityinen lihas on huomattavasti herkempi harjoittelun ja harjoittelun lopettamisen vaikutuksille. Siksi määrittääkseen potilaiden väliset erot, jotka johtuvat harjoittelun lopettamisesta systemaattisten erojen sijaan, otetaan biopsia molemmista lihaksista (pectoralis major ja vastus lateralis).
2. Invasiivinen arteriaalinen monitorointi (tutkimusmenetelmä): HF-potilailla arteriaalinen painokatetri asetetaan usein invasiivista verenpainemonitorointia varten (yleensä sädevaltimo). Lisäksi on yksi perifeerinen laskimopääsy standardina. Potilailla, jotka käyvät läpi standarditahdistinimplantin, tämä olisi tutkimukseen liittyvä menetelmä.
3. Invasiivinen hemodynamiikka (tutkimusmenetelmä): Lisäksi osaryhmässä ihmisiä kussakin ryhmässä (yhteensä n=40), käyttäen tahdistinimplantointiin vaadittua laskimopääsyä, ohjaamme kateterin sydämen läpi keuhkovaltimoon mitataksemme paineita vasemman kammion (pääpumpun) 'takana'. Tämä on rutiinimenetelmä vakavan sydämen vajaatoiminnan arvioinnissa. Keuhkovaltimo- ja vasemman eteisen paineen mittaus tällä tavalla edustaisi tutkimusmenetelmää niille ihmisille, joilla on tahdistin mutta ei sydämen vajaatoimintaa.
4. Ei-invasiivinen sydänmonitorointi (tutkimusmenetelmä): Sydämen minuttivolyymi ja pulssipaine arvioidaan pienten verenpainemansettien avulla potilaiden sormissa koko toimenpiteen ajan ja erityisesti eri syketiheyksillä.
5. Pectoralis-lihaksen ja ihonalaisen rasvakudoksen näytteenotto (tutkimusmenetelmä): Tahdistintaskun luomisen aikana lihas- ja rasvakudos paljastetaan ja otetaan kolme lihasnäytettä ja kolme rasvakudosnäytettä, joista kukin on alle 2mm x 2mm, ja ne jäädytetään välittömästi nestetyppeeseen. Näytteenotto on kivutonta.
6. Johdon implantointi (rutiinikliinistä toimintaa): Sydänjohdot asetetaan sydämeen solisvaltimon kautta. Johto implantoidaan ensin oikeaan kammioon ja, jos indikoitu, johto asetetaan oikeaan eteiseen.

7. Koronarilaskimon kanylaatio (tutkimus/standarditoiminta): Asettaaksesi CS-johdon CRT-tahdistinimplantointia varten, koronarilaskimo kanyloidaan rutiininomaisesti ensin opaskateterilla, jonka kautta veri voidaan ottaa helposti. Koronarilaskimo edustaa sydämen laskimoverenpoistojärjestelmää ja koronarilaskimoveren ("lähtö") vertailu arteriaaliveren ("tulo") kanssa mahdollistaa johtopäätösten tekemisen sydämen aineenvaihdunnasta. Tämä menetelmä sydämen aineenvaihdunnan tutkimiseksi on tunnustettu ja sitä on käyttänyt useat muut ryhmät. Viimeisimpänä tätä tekniikkaa on käytetty kuvaamaan sydämen pysyvää metabolista joustavuutta huolimatta CHF:stä.

   Potilaille, joilla ei ole indikaatiota CRT:lle, koronarilaskimon kanylaatio olisi tutkimukseen perustuva ja noudattaisi täsmälleen samaa protokollaa kuin HF-potilailla. Alle 0,5 %:ssa koronarilaskimon intubaatiosta (1/200), laskimon repeämä voi tapahtua (samanlainen kuin mustelma kädessä, kun laskimokanyyli asetetaan). Potilailla, joilla on indikaatio normaalitahdistimelle, tällaisella repeämällä ei olisi kliinisiä seurauksia, koska se parantuu välittömästi lyhyessä ajassa eikä estä tällä hetkellä indikoidun tahdistimen implantointia.

   Röntgenannoskoko: Julkaistu keskimääräinen hyväksyttävä efektiivinen annos rutiininormaalille tahdistinimplantille on 1,1-1,7mSv. , CI (KKW) kerää rutiininomaisesti nämä tiedot omia hallintoprosessejaan varten. Yli 1500 peräkkäisessä normaalitahdistinimplantissa fluoroskoopia-aika normaalitahdistinimplantille (CI:n suorittama) on keskimäärin 4 minuuttia, mikä vastaa keskimääräistä annos-pinta-alatuotetta 435cg/cm2 ja keskimääräistä efektiivistä annosta 0,57mSv.

   Koronarilaskimon kanylaatiolle ei ole julkaistuja suositeltuja annosalueita, koska asiaankuuluvat arvot koskevat koko koronarilaskimojohdon asennusprosessia (joka sisältää kanylaation). CI on kerännyt prospectiivisesti ajan, joka kului CS-kanylaation saavuttamiseksi viimeisissä 11 kliinisesti indikoidussa CRT-implantointitapauksessa. CS-kanylaatio saavutettiin 58 (alue 21-103) sekunnissa keskimääräisellä efektiivisellä annoksella 0,18 (0,06-0,35) mSv. Siksi efektiivinen annos potilaille, jotka saavat standarditahdistimen ja osallistuvat tähän tutkimukseen, huolimatta tutkimukseen liittyvän koronarilaskimon kanylaation lisäyksestä, on todennäköisesti alle julkaistun efektiivisen annoksen standarditahdistinimplantille. Siksi minkään säteilyindusoituneen kudosvaurion tai komplikaation todennäköisyys on siksi hyvin alhainen.

   Röntgenkontrastiannos: Yleensä noin 10-15ml kontrastia tarvitaan koronarilaskimon kanylaation saavuttamiseksi. Tämä määrä kontrastia on hyvin epätodennäköistä aiheuttamaan munuaisvauriota. Tunnettu allergia kontrastiaineille ja eGFR<20 ovat sulkemiskriteerejä.

8. Verenotto levossa (tutkimustoiminta): Koronarilaskimon kanylaation jälkeen koronarilaskimoveri kerätään tutkimusta varten opaskateterin kautta ja samanaikaisesti arteriaalisesti painekateterin kautta ja perifeeris-laskimoisesti jäykässä laskimokateterissa. Verenotto ei vaadi enempää kuin 1-2 minuuttia.
9. Verenotto korkeammalla syketiheydellä (FFR:n arvioimiseksi)(tutkimustoiminta): Käyttäen implantoituja johtoja, syketiheyttä sitten nostetaan kolmessa vaiheessa 75, 100 ja 125 sykettä minuutissa. Tämä varmistaa, että useimmilla osallistujilla on syketiheys kaksi tasoa kriittisen syketiheyden alapuolella ja yksi sen yläpuolella. Verta otetaan uudelleen jokaisella syketiheydellä.

Veren kokonaistilavuus: Yhteensä noin 50 ml enemmän veriä otetaan kuin normaalisti otettaisiin tahdistinimplantin aikana.

Toimenpiteen valmistuminen (rutiinimenetelmä): Leikkaus suoritetaan sitten seuraavasti suunnitellusti ja välitön leikkauksen jälkeinen hoito suoritetaan tavanomaisen hoidon mukaisesti normaalilla kivunlievityksellä ja verenpaineen tarkistuksilla.

Ennen kotiuttamista tehtävä arviointi (rutiiniarviointi): Muodollinen tahdistintarkistus ja echokardiogrammi tehdään ennen kotiuttamista. Tämä arviointi sisältää ei-invasiivisen arvioinnin sydämen minuttivolyymistä käyttäen Finapress-laitetta ja FFR:n arvioinnin kuten aiemmin kuvattu, jotka molemmat olisivat tutkimusmenetelmiä. Jalan haava tarkistetaan, jos reisilihaksen biopsia on tehty.

Keskipitkän aikavälin seuranta: 4-6 viikon kuluttua osallistujat palaavat rutiinitarkastusaikaansa. Tämä sisältää echokardiogrammin ja FFR-arvioinnin (molemmat olisivat tutkimustoimintaa) ja korvaa heidän tavallisen tahdistinaikansa. Ne, joilla ei ollut harjoitus-EKG:ta ennen leikkausta, suorittavat sellaisen (tutkimustoiminta) ja kaikki potilaat täyttävät kaksi kyselyä (tutkimustoiminta). Bioimpedanssi- ja kädensoutuvoimamittaukset (tutkimustoiminta) suoritetaan myös tässä vaiheessa.

Pitkän aikavälin seuranta: Osana rutiinitahdistintarkistusta 6-7 kuukautta implantin jälkeen, echokardiografinen seuranta (rutiinikliinistä toimintaa) ja tahdistimen tarkistus sisältävät lääkityksen tarkastelun ja heikkouden arvioinnin kuten aiemmin (tutkimustoiminta). Bioimpedanssi- ja kädensoutuvoimamittaukset (tutkimustoiminta) suoritetaan myös tässä vaiheessa.

FFR:n ennusteellinen relevanssi (tutkimustoiminta): Sähköiset terveystiedot määrittävät elossaolon tilan, keräävät tietoja sairaalahoidosta, sydän- ja verisuonitapahtumista (sydäninfarkti, aivohalvaus, sydämen dekompensaatiot, sydämen rytmihäiriöt, avustavat laitteet, sydämen siirto) ja kuolemasta jopa 5 vuoden kuluttua rekrytointivaiheen päättymisestä siten, että jotkut osallistujat saatetaan seurata jopa 10 vuotta.