Zależność siła-częstotliwość w niewydolności serca i cukrzycy: metaboliczna etiologia?

PYTANIE BADAWCZE Hipoteza: Nieprawidłowa zależność siła-częstotliwość (FFR) serca i obwodowa aktywacja autonomiczna są wynikiem nieprawidłowości metabolicznych serca i obwodowych.

Podstawowe cele: określenie, czy zaburzenia metabolizmu są mechanizmem leżącym u podstaw nieprawidłowej FFR u pacjentów z niewydolnością serca, oraz określenie, czy cukrzyca jest czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju niewydolności serca poprzez jej niekorzystny wpływ na metabolizm, co znajduje odzwierciedlenie w nieprawidłowej FFR.

Cele drugorzędne – ten projekt dostarczy odpowiedzi na szereg ważnych pytań poprzez jeden protokół, które mają potencjalnie bezpośrednie i długoterminowe znaczenie dla pacjentów:

1. Jakie szlaki metaboliczne są nieprawidłowe u osób z niewydolnością serca, cukrzycą i obydwoma schorzeniami?
2. Jaki jest związek między nieprawidłowościami metabolicznymi mięśni szkieletowych a nieprawidłowościami mięśnia sercowego?
3. Czy możemy zidentyfikować za pomocą metabolomiki substrat lub związek leżący u podstaw nieprawidłowości metabolicznych?
4. Jaki jest wpływ cukrzycy na metabolizm serca (glukozy) i obwodowy w spoczynku i przy zwiększonej częstotliwości rytmu serca?
5. Czy metabolizm serca jest nieprawidłowy przy wyższych częstotliwościach rytmu serca pomimo odpowiedniej perfuzji?
6. Czy nieprawidłowy metabolizm serca jest powiązany z metabolizmem mięśni obwodowych?
7. Czy ta „komunikacja” ma negatywny wpływ na FFR i jak zmienia się ta zależność przy zwiększonej częstotliwości rytmu serca?
8. Czy poprawa FFR z CRT może być wyjaśniona poprawą metabolizmu serca w całym zakresie częstotliwości rytmu serca?
9. Czy obwodowa aktywacja autonomiczna przy wyższych częstotliwościach rytmu serca znajduje odzwierciedlenie w wyższej aktywacji napięcia współczulnego serca w HFrEF?
10. Czy dane laboratoryjne dotyczące mięśni, tłuszczu i metabolomiki odnoszą się do zmiennych klinicznych, odpowiedzi na terapię i rokowania?
11. Czy odpowiedzi hemodynamiczne na wzrost częstotliwości rytmu serca przewidują wyniki po wszczepieniu rozrusznika serca?

PROJEKT BADANIA I MIEJSCE BADANIA Będzie to przeprowadzone w Wielkiej Brytanii, otwarte, obserwacyjne, mechanistyczne badanie przeprowadzone u pacjentów otrzymujących rozrusznik serca jako standard opieki.

REKRUTACJA UCZESTNIKÓW I KRYTERIA KWALIFIKACYJNE Identyfikacja, podejście i zgoda: Podejmie się kontakt z pacjentami z niewydolnością serca i bez niej, a także z cukrzycą typu 2 i bez niej, którzy otrzymają klinicznie wskazane wszczepienie rozrusznika serca. Wybór pacjentów do terapii urządzeniem opiera się na obecnych europejskich wytycznych dotyczących niewydolności serca, a także na Europejskich Wytycznych dotyczących Terapii Rozrusznikowej z Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2021 roku. Rozpoznanie T2DM ustala się na podstawie HbA1c, glukozy na czczo, istniejącego leczenia przeciwcukrzycowego i/lub patologicznego testu tolerancji glukozy. Pacjenci z upośledzoną tolerancją glukozy, jako stanem poprzedzającym jawną T2DM, również zostaną włączeni. U uczestników badania w wieku rozrodczym ciąża jest rutynowo wykluczana z przyczyn klinicznych przed wszczepieniem urządzenia ze względu na potencjalne ryzyko narażenia na promieniowanie rentgenowskie.

Zespoły kliniczne podejmą kontakt, a zespół badawczy będzie śledził te podejścia, mając na celu szacunkowo 180 pacjentów, aby osiągnąć 160 uczestników (40 z CHF i DM, 40 z CHF, ale bez DM, 40 bez CHF, ale z DM, i 40 bez CHF i DM).

Uczestnicy nie będą wynagradzani za udział, chociaż rozsądne koszty podróży zostaną zwrócone zgodnie z wytycznymi określonymi przez INVOLVE.

PROCEDURY KLINICZNE BADANIA:

Wizyta wyjściowa (przed wszczepieniem): Zespół badawczy podejmie kontakt z pacjentami dopiero po tym, jak ich zespół kliniczny ustali, że są odpowiedni i zainteresowani. Pacjentom zostanie zaoferowana ulotka informacyjna i będą mieli tydzień na jej przeczytanie i rozważenie. Następnie otrzymają telefon od pielęgniarki lub lekarza badania przed przybyciem na wizytę wyjściową, aby sprawdzić, czy są zainteresowani i odpowiedzieć na ewentualne pozostałe pytania.

Jeśli zgodzą się uczestniczyć, przybędą na wizytę wyjściową około tygodnia przed dniem procedury. Ta wizyta zostanie połączona z wizytą przedoperacyjną dla wszczepienia rozrusznika serca, aby oszczędzić im drugiej wizyty w szpitalu.

Podczas wizyty wyjściowej zostaną przeprowadzone następujące testy:

1. Dane demograficzne, choroby współistniejące, terapie medyczne, wzrost, waga: Te dane również zostaną wpisane na formularz przedoperacyjny dla procedury rozrusznika serca.
2. Dwa kwestionariusze jakości życia (Kwestionariusz Kardiomiopatii Kansas City i EQ5D-5L) (działanie badawcze)

2) Ocena kruchości: Kruchość jest ważnym czynnikiem ryzyka niekorzystnych wyników w niewydolności serca. Jednym ze składników przyczyniających się do kruchości jest siła mięśni. Dlatego uwzględnimy ocenę kruchości znaną jako kliniczna skala kruchości (CFS). Nie jest to kwestionariusz i nie wymaga wkładu od pacjentów, a jest rutynowo zbierana dla procedury rozrusznika serca. Wypełnią również kwestionariusz specyficzny dla sarkopenii, aby poprawić identyfikację utraty mięśni (działanie badawcze).

3) Echokardiografia: Jest to rutynowo stosowane w projektach badawczych w Leeds. W tym protokole byłaby to czynność badawcza, chyba że nie została wykonana klinicznie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w którym to przypadku byłaby powtórzona przed wszczepieniem rozrusznika serca. Wszyscy uczestnicy przejdą kompletną echokardiografię z dwuwymiarowymi obrazami w skali szarości i Dopplera tkankowego rejestrowanymi w projekcji dwu- i czterojamowej. Obrazy są przechowywane w cyfrowym systemie obrazowania "Echopac" i analizowane offline (GE, Milwaukee, WI, USA). Ta analiza obejmuje obliczenie objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej LV przy użyciu metody dysków biplanarnych (zmodyfikowana metoda Simpsona). Klatka w załamku R jest przyjmowana jako koniec rozkurczu, a klatka z najmniejszą objętością LV jest przyjmowana jako koniec skurczu. Wskaźnik objętości końcowoskurczowej LV (ESVi) jest obliczany jako ESV/powierzchnia ciała (BSA) w każdej fazie. Każdy pomiar jest uśredniany z trzech uderzeń. BSA jest obliczana przy użyciu równania Mostellera. Nasze dane do tej pory potwierdziły dobrą powtarzalność. Ta metoda obliczania objętości LV jest nie tylko szeroko stosowana i akceptowana, ale kluczową zmienną jest ESV, który ma szczególnie wysoką powtarzalność.

4) Ćwiczeniowe EKG z analizą gazów metabolicznych (test wysiłkowy kardiopulmonalny) zostanie wykonane w zależności od wskazania do rozrusznika serca. Jest to powszechny test czynnościowy ustalony w klinice w celu oceny wydolności pacjenta. Pacjent będzie chodził ciągle na bieżni do wyczerpania. Celem jest ocena maksymalnej wydolności pacjenta. W ramach badania ciśnienie krwi, puls i saturacja tlenem będą mierzone w odstępach trzy minutowych. EKG wysiłkowe jest zwykle przeprowadzane w celu oceny postępów przed i po terapii (w tym przypadku wszczepieniu CRT) i jest zatem normalnie przeprowadzane ambulatoryjnie przed wszczepieniem CRT i 6 miesięcy później. Dla tych, którzy otrzymują rozrusznik serca z powodu przerywanej bradykardii, będzie to wykonane około 6 tygodni po wszczepieniu systemu rozrusznika, aby uniknąć zakłócenia przez bradykardię.

5) Siła uścisku dłoni (działanie badawcze): Niższa siła uścisku dłoni jest markerem niekorzystnego wyniku w CHF,[ ] i wcześniej wykazaliśmy związek z wydolnością wysiłkową. Jako nieinwazyjny marker funkcji mięśni szkieletowych każdy zostanie poproszony o wykonanie oceny maksymalnej siły uścisku dłoni przy użyciu standardowego dynamometru ręcznego (Jamar). Będzie to rejestrowane jako najlepszy z trzech prób na niedominującej ręce.

6) Bioimpedancja do oceny masy beztłuszczowej (działanie badawcze): Wyższa masa mięśniowa beztłuszczowa i wyższa masa tłuszczowa są związane z lepszymi wynikami u osób z niewydolnością serca. Ocena składu ciała może pomóc zdefiniować i wyjaśnić paradoks otyłości w niewydolności serca, gdzie, pomimo wyższej częstości niewydolności serca u osób otyłych, gorszych wskaźników cukrzycy (niekorzystny czynnik w CHF) i mniejszej tolerancji wysiłku, otyłość jest związana z lepszymi wynikami w badaniach kohortowych osób z rozpowszechnioną niewydolnością serca. Przenośne urządzenie do bioelektrycznej impedancji zostanie użyte do oceny proporcji mięśni i tłuszczu.

7) Badania krwi pod kątem funkcji nerek, poziomu glukozy i HbA1c (rutynowa czynność kliniczna, ale krew również pobrana do celów badawczych, a wyniki użyte do bazy danych badawczej): Te dane zebrane w tym badaniu, które są istotne dla opieki klinicznej (szczytowe zużycie tlenu i echokardiografia), włączając ten test wysiłkowy, zostaną dodane do dokumentacji medycznej, aby oszczędzić pacjentowi wielu testów wysiłkowych.

Podczas procedury: Wszczepienie urządzenia zostanie wykonane zgodnie ze standardowymi protokołami, w ciągu dwóch tygodni od oceny przedoperacyjnej.

Po rutynowym wszczepieniu elektrod uczestnik zostanie poproszony o potwierdzenie, że nadal czuje się komfortowo i chętnie kontynuuje procedury badania dotyczące regulacji częstotliwości rytmu serca i pobierania krwi.

Pacjenci otrzymujący rozrusznik serca rutynowo otrzymują wenflon dożylny, aby umożliwić podawanie leków, w tym antybiotyków i płynów.

1. Opcjonalna biopsja mięśnia uda (procedura badawcza): Przed rozpoczęciem procedury rozrusznika serca, biopsja mięśnia uda zostanie wykonana u podgrupy pacjentów. Będzie to uwzględnione jako procedura opcjonalna u tych uczestników, którzy wyrazili zgodę i udzielili zgody na tę dodatkową procedurę. Wiele poprzednich badań, które oceniały funkcję mięśni szkieletowych zarówno u pacjentów z CHF, jak i w wielu innych populacjach, używało biopsji mięśnia z mięśnia obszernego bocznego uda. Ten konkretny mięsień jest znacznie bardziej podatny na efekty treningu i detreningu. Dlatego w celu ustalenia różnic u pacjentów, które są przypisywane detreningowi, w przeciwieństwie do różnic systemowych, biopsja zostanie pobrana z obu mięśni (mięsień piersiowy większy i mięsień obszerny boczny).
2. Inwazyjne monitorowanie tętnicze (procedura badawcza): U pacjentów z HF, cewnik tętniczy jest często umieszczany do inwazyjnego monitorowania ciśnienia krwi (zwykle tętnica promieniowa). Dodatkowo, standardowo istnieje jeden dostęp żylny obwodowy. U pacjentów poddawanych standardowemu wszczepieniu rozrusznika serca, byłaby to procedura związana z badaniem.
3. Inwazyjna hemodynamika (procedura badawcza): Dodatkowo, w podgrupie osób w każdej grupie (łącznie n=40), korzystając z dostępu żylnego wymaganego do wszczepienia rozrusznika serca, wprowadzimy cewnik przez serce do tętnicy płucnej, aby zmierzyć ciśnienia "za" lewą komorą (główną komorą pompującą). Jest to rutynowa procedura w ocenie ciężkiej niewydolności serca. Pomiar ciśnienia tętnicy płucnej i lewego przedsionka w ten sposób stanowiłby procedurę badawczą dla tych osób, które mają rozrusznik serca, ale nie mają niewydolności serca.
4. Nieinwazyjne monitorowanie serca (procedura badawcza): Pojemność minutowa serca i ciśnienie tętna będą oceniane za pomocą małych mankietów ciśnieniowych na palcach pacjentów przez całą procedurę, a szczególnie przy różnych częstotliwościach rytmu serca.
5. Pobieranie próbek mięśnia piersiowego i tkanki tłuszczowej podskórnej (procedura badawcza): Podczas tworzenia kieszeni rozrusznika serca, mięsień i tkanka tłuszczowa są odsłonięte i zostaną pobrane trzy próbki mięśnia i trzy próbki tkanki tłuszczowej, każda mniejsza niż 2mm x 2mm, i natychmiast zamrożone w ciekłym azocie. Pobieranie próbek jest bezbolesne.
6. Wszczepienie elektrod (rutynowa czynność kliniczna): Elektrody sercowe są wprowadzane do serca przez żyłę podobojczykową. Najpierw wszczepiana jest elektroda do prawej komory, a jeśli wskazane, elektroda jest umieszczana w prawym przedsionku.

7. Kaniulacja zatoki wieńcowej (działanie badawcze/standardowe): Aby wprowadzić elektrodę CS do wszczepienia rozrusznika CRT, zatoka wieńcowa jest rutynowo najpierw kaniulowana za pomocą cewnika prowadzącego, przez który krew można łatwo pobrać. Zatoka wieńcowa reprezentuje układ drenażu żylnego serca, a porównanie krwi z zatoki wieńcowej ("wyjście") z krwią tętniczą ("wejście") pozwala wyciągnąć wnioski na temat metabolizmu serca. Ta metoda badania metabolizmu serca jest uznana i była używana przez wiele innych grup. Najbardziej ostatnio ta technika została użyta do opisania utrzymującej się elastyczności metabolicznej serca pomimo CHF.

   Dla pacjentów bez wskazania do CRT, kaniulacja zatoki wieńcowej byłaby oparta na badaniu i dokładnie zgodna z tym samym protokołem jak dla pacjentów z HF. W mniej niż 0.5% intubacji zatoki wieńcowej (1 na 200), może wystąpić rozwarstwienie żyły (podobne do siniaka na ręce przy wprowadzeniu wenflonu dożylnego). U pacjentów wskazanych do normalnego rozrusznika serca, tego typu rozwarstwienie nie miałoby klinicznych konsekwencji, ponieważ goi się natychmiast w krótkim czasie i nie zatrzymuje wszczepienia obecnie wskazanego rozrusznika serca.

   Rozmiar dawki promieniowania rentgenowskiego: Średnia opublikowana dopuszczalna dawka efektywna dla rutynowego normalnego wszczepienia rozrusznika serca wynosi 1.1-1.7mSv. , CI (KKW) rutynowo zbiera te dane dla własnych procesów zarządzania. W >1500 kolejnych normalnych wszczepieniach rozruszników serca czas fluoroskopii dla normalnego wszczepienia rozrusznika (wykonanego przez CI) wynosi średnio 4 minuty, co odpowiada średniemu iloczynowi dawki i pola 435cg/cm2 i średniej dawce efektywnej 0.57mSv.

   Nie ma opublikowanych zalecanych zakresów dawek dla kaniulacji zatoki wieńcowej, ponieważ odpowiednie wartości dotyczą całej procedury umieszczenia elektrody zatoki wieńcowej (która obejmuje kaniulację). CI zebrał prospektywnie czas potrzebny do osiągnięcia kaniulacji CS w ostatnich 11 klinicznie wskazanych przypadkach wszczepienia CRT. Kaniulacja CS została osiągnięta w 58 (zakres 21-103) sekundach ze średnią dawką efektywną 0.18 (0.06-0.35) mSv. Dlatego dawka efektywna dla pacjentów otrzymujących standardowy rozrusznik serca, którzy uczestniczą w tym badaniu, pomimo dodania związanej z badaniem kaniulacji zatoki wieńcowej, prawdopodobnie będzie poniżej opublikowanej dawki efektywnej dla standardowego wszczepienia rozrusznika serca. Dlatego prawdopodobieństwo jakiegokolwiek uszkodzenia tkanek lub powikłań wywołanych promieniowaniem jest bardzo niskie.

   Dawka kontrastu rentgenowskiego: Zwykle około 10-15ml kontrastu jest wymagane do osiągnięcia kaniulacji zatoki wieńcowej. Ta ilość kontrastu jest bardzo mało prawdopodobna, aby spowodować uszkodzenie nerek. Znana alergia na środki kontrastowe i eGFR<20 są kryteriami wykluczenia.

8. Pobieranie krwi w spoczynku (działanie badawcze): Po kaniulacji zatoki wieńcowej, krew z zatoki wieńcowej zostanie pobrana do badania przez cewnik prowadzący i jednocześnie tętniczo przez cewnik ciśnieniowy i obwodowo-żylnie przez stały cewnik żylny. Pobieranie krwi nie zajmie więcej niż 1-2 minuty.
9. Pobieranie krwi przy wyższej HR (w celu oceny FFR)(działanie badawcze): Przy użyciu wszczepionych elektrod, częstotliwość rytmu serca jest następnie zwiększana w trzech fazach do 75, 100 i 125 uderzeń na minutę. Zapewnia to, że większość uczestników ma częstotliwość rytmu serca dwa poziomy poniżej tej krytycznej częstotliwości rytmu serca i jeden powyżej niej. Krew jest ponownie pobierana przy każdej częstotliwości rytmu serca.

Całkowita objętość krwi: Łącznie około 50 ml więcej krwi zostanie pobrane niż zwykle podczas wszczepienia rozrusznika serca.

Zakończenie procedury (procedura rutynowa): Operacja zostanie następnie przeprowadzona zgodnie z planem, a bezpośrednia opieka pooperacyjna zostanie przeprowadzona zgodnie ze zwykłą opieką z normalnym uśmierzaniem bólu i kontrolą ciśnienia krwi.

Ocena przed wypisem (ocena rutynowa): Formalna kontrola rozrusznika i echokardiogram zostaną przeprowadzone przed wypisem. Ta ocena będzie obejmować nieinwazyjną ocenę pojemności minutowej serca przy użyciu urządzenia Finapress i ocenę FFR, jak wcześniej opisano, co byłoby procedurami badawczymi. Rana na nodze zostanie sprawdzona, jeśli wykonano biopsję mięśnia uda.

Średnioterminowa obserwacja: Po 4-6 tygodniach uczestnicy wrócą na rutynową wizytę kontrolną. Będzie to obejmować echokardiogram i ocenę FFR (obie czynności badawcze) i zastąpi ich zwykłą wizytę rozrusznikową. Ci, którzy nie mieli ćwiczeniowego EKG przed operacją, wykonają go (działanie badawcze), a wszyscy pacjenci wypełnią dwa kwestionariusze (działanie badawcze). Pomiary bioimpedancji i siły uścisku dłoni (działanie badawcze) również zostaną przeprowadzone w tym momencie.

Długoterminowa obserwacja: Jako część rutynowej kontroli rozrusznika 6-7 miesięcy po wszczepieniu, obserwacja echokardiograficzna (rutynowa czynność kliniczna) i odczyt rozrusznika będą obejmować przegląd leków i ocenę kruchości jak poprzednio (działanie badawcze). Pomiary bioimpedancji i siły uścisku dłoni (działanie badawcze) również zostaną przeprowadzone w tym momencie.

Rokownicze znaczenie FFR (działanie badawcze): Elektroniczne dokumentacje zdrowotne określą stan życiowy, zbiorą dane dotyczące hospitalizacji, zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar, dekompensacja serca, arytmie serca, urządzenia wspomagające, przeszczep serca) i śmierci do 5 lat po zakończeniu fazy rekrutacji, tak że niektórzy uczestnicy mogą być obserwowani do 10 lat.