Kraft-frekvensforholdet ved hjertesvigt og diabetes mellitus: en metabolisk ætiologi?

FORSKNINGSSPØRGSMÅL Hypotesen: Den abnormale kardiale kraft-frekvensrelation (FFR) og perifer autonom aktivering er resultatet af kardiale og perifere metaboliske abnormaliteter.

Fundamentale mål: at afgøre, om nedsat stofskifte er en mekanisme bag den svigtende FFR hos patienter med hjertesvigt, og at afgøre, om diabetes mellitus er en bidragende faktor til udviklingen af hjertesvigt gennem dens ugunstige effekt på stofskiftet, som afspejles i en abnorm FFR.

Sekundære mål - dette projekt vil give svar på en række vigtige spørgsmål gennem en enkelt protokol, som potentielt er af direkte og langsigtet betydning for patienter:

1. Hvilke metaboliske veje er abnormale hos personer med hjertesvigt, diabetes mellitus og begge dele?
2. Hvad er forholdet mellem skeletmuskel-metaboliske abnormaliteter og dem i hjertemusklen?
3. Kan vi identificere ved hjælp af metabolomik et substrat eller en forbindelse, der ligger til grund for de metaboliske abnormaliteter?
4. Hvad er effekten af diabetes mellitus på kardialt (glukose) og perifert stofskifte i hvile og ved øget hjertefrekvens?
5. Er kardialt stofskifte abnormalt ved højere hjertefrekvenser på trods af tilstrækkelig perfusion?
6. Er abnormt kardialt stofskifte relateret til det i de perifere muskler?
7. Har denne 'krydskommunikation' en negativ indflydelse på FFR, og hvordan ændrer dette forhold sig med øget hjertefrekvens?
8. Kan den forbedrede FFR med CRT forklares ved forbedret kardialt stofskifte over hele hjertefrekvensområdet?
9. Reflekteres perifer autonom aktivering ved højere hjertefrekvenser i højere aktivering af kardial sympatisk tone i HFrEF?
10. Relaterer laboratoriedata om muskel, fedt og metabolomik sig til kliniske variable, respons på terapi og prognose?
11. Forudsiger de hæmodynamiske responser på hjertefrekvensstigning udfald efter pacemakerindlægning?

STUDIEDESIGN OG RAMMER Dette vil være en britiskbaseret, ikke-blindet, observationsbaseret, mekanistisk undersøgelse udført hos patienter, der modtager en pacemaker som standardbehandling.

DELTAGERRECRUTTERING OG BERETTIGELSESKRITERIER Identifikation, tilgang og samtykke: Patienter med og uden hjertesvigt samt med og uden type 2-diabetes mellitus, der modtager en klinisk indikeret pacemakerimplantation, vil blive kontaktet. Udvælgelsen af patienter til enhedsterapi er baseret på de nuværende europæiske retningslinjer for hjertesvigt og også de Europæiske Retningslinjer for Pacemakerterapi fra European Society of Cardiology (ESC) 2021. Diagnosen T2DM stilles baseret på HbA1c, fastende glukose, eksisterende antidiabetisk medicin og/eller en patologisk glukosetoleranceprøve. Patienter med nedsat glukosetolerance, som en forløber for åbenlys T2DM, vil også blive inkluderet. Hos studiedeltagere i den fødedygtige alder udelukkes graviditet rutinemæssigt af kliniske årsager før enhedsimplantation på grund af den potentielle risiko for eksponering for røntgenstråler.

De kliniske teams vil tilgå, og forskningsteamet vil følge op på disse tilgange, med det mål at nå ca. 180 patienter for at opnå 160 deltagere (40 med CHF og DM, 40 med CHF men uden DM, 40 uden CHF men med DM og 40 med hverken CHF eller DM).

Deltagere vil ikke blive betalt for deltagelse, selvom rimelige rejseudgifter vil blive refunderet i henhold til retningslinjerne fra INVOLVE.

STUDIEKLINISKE PROCEDURER:

Baseline-besøg (før implantation): Patienter vil kun blive kontaktet af studieteamet, efter at deres kliniske team har identificeret, at de er egnede og interesserede. Patienter vil blive tilbudt et informationsark og få en uge til at læse og overveje det. De vil derefter modtage et telefonopkald fra studielægen eller sygeplejersken før deltagelse i baseline-besøget for at tjekke, om de er interesserede, og besvare eventuelle udestående spørgsmål.

Hvis de accepterer at deltage, vil de deltage i deres baseline-besøg omkring en uge før procedurens dag. Dette besøg vil blive kombineret med forudgående vurderingsbesøg for pacemakerimplantationen for at spare dem for et andet hospitalsbesøg.

Ved baseline-besøget vil følgende tests blive udført:

1. Demografi, komorbiditeter, medicinske behandlinger, højde, vægt: Disse vil også blive indtastet på forudgående vurderingsformular for pacemakerproceduren.
2. To livskvalitetsspørgeskemaer (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire og EQ5D-5L) (forskningsaktivitet)

2) Skrøbelighedsvurdering: Skrøbelighed er en vigtig risikofaktor for uønskede udfald ved hjertesvigt. En komponent, der bidrager til skrøbelighed, er muskelstyrke. Derfor vil vi inkludere en vurdering af skrøbelighed kendt som den kliniske skrøbelighedsskala (CFS). Dette er ikke et spørgeskema og kræver ingen input fra patienterne og indsamles rutinemæssigt til pacemakerproceduren. De vil også udfylde et spørgeskema specifikt for sarkopeni for at forbedre identifikationen af muskeltab (forskningsaktivitet).

3) Echokardiografi: Dette bruges rutinemæssigt i forskningsprojekter i Leeds. I denne protokol ville det være en forskningsaktivitet, medmindre det ikke er udført klinisk inden for de sidste 6 måneder, i hvilket tilfælde det ville være blevet gentaget før pacemakerimplantationen. Alle deltagere vil gennemgå komplet echokardiografi med todimensionale gråtone- og væv-Doppler-billeder optaget i to- og firekammer. Billederne lagres i "Echopac" digitalt billedsystem og analyseres offline (GE, Milwaukee, WI, USA). Denne analyse inkluderer en beregning af LV end-diastolisk og end-systolisk volumen ved hjælp af biplan diskmetoden (modificeret Simpsons metode). Rammen ved R-bølgen tages som end-diastole, og rammen med det mindste LV-volumen tages som end-systole. LV end-systolisk volumen (ESV) indeks (ESVi) beregnes som ESV/kropsoverfladeareal (BSA) i hver fase. Hver måling er et gennemsnit af tre slag. BSA beregnes ved hjælp af Mostellers ligning. Vores data indtil videre har bekræftet god reproducerbarhed. Denne metode til LV-volumenberegning er ikke kun bredt anvendt og accepteret, men den vigtigste variabel er ESV, som har en særlig høj reproducerbarhed.

4) En motions-ECG med metabolisk gasanalyse (kardiopulmonal motionstest) vil blive udført afhængigt af pacemakerindikationen. Dette er en almindelig funktionstest etableret i klinikken for at vurdere en patients præstation. Patienten vil gå kontinuerligt på et løbebånd indtil udmattelse. Målet er at evaluere patientens maksimale præstation. Som en del af undersøgelsen vil blodtryk, puls og iltmætning blive målt med tre minutters intervaller. En stress-ECG udføres normalt for at vurdere fremskridt før og efter behandling (i dette tilfælde CRT-implantation) og udføres derfor normalt på ambulant basis før CRT-implantation og 6 måneder efter. For dem, der modtager en pacemaker for intermitterende bradykardi, vil dette blive udført ca. 6 uger efter implantation af pacemakersystemet for at undgå forvirring med en bradykardi.

5) Håndgrebsstyrke (forskningsaktivitet): Lavere håndgrebsstyrke er en markør for uønsket udfald ved CHF, og vi har tidligere påvist en sammenhæng med motionskapacitet. Som en ikke-invasiv markør for skeletmuskelfunktion vil hver blive bedt om at udføre maksimal håndgrebsstyrkevurdering ved hjælp af en standard håndgrebsdynamometer (Jamar). Dette vil blive registreret som det bedste af tre forsøg på den ikke-dominante arm.

6) Bioimpedans til vurdering af muskelmasse (forskningsaktivitet): Højere muskelmasse og højere fedtmasse er forbundet med bedre udfald hos personer med hjertesvigt. Kropskompositionsvurdering kan hjælpe med at definere og afklare fedme-paradokset ved hjertesvigt, hvor trods en højere forekomst af hjertesvigt hos overvægtige personer, dårligere forekomst af diabetes (en ugunstig faktor ved CHF) og mindre motionstolerance, er fedme forbundet med bedre udfald i kohortestudier af personer med forekommende hjertesvigt. En bærbar bioelektrisk impedansenhed vil blive brugt til at vurdere andelen af muskel og fedt.

7) Blodprøver til nyrefunktion, glukoseniveauer og HbA1c (rutinemæssig klinisk aktivitet, men blod også taget til forskningsformål og resultater brugt til forskningsdatabase): De data indsamlet til dette studie, der er relevante for klinisk pleje (peak iltforbrug og echokardiografi) inklusive denne motionstest vil blive tilføjet til journalen for at spare patienten for flere motionstests.

Under proceduren: Enhedsimplantationen vil blive udført i henhold til standardprotokoller inden for to uger efter forudgående vurdering.

Når rutinemæssig implantation af ledningerne har fundet sted, vil deltageren blive bedt om at bekræfte, at de forbliver komfortable og glade for at fortsætte med studiet procedure for hjertefrekvensjustering og blodprøvetagning.

Patienter, der modtager en pacemaker, modtager rutinemæssigt en venekanyle for at muliggøre administration af lægemidler inklusive antibiotika og væsker.

1. Valgfri lårmuskelbiopsi (forskningsprocedure): Før starten på pacemakerproceduren vil en lårmuskelbiopsi blive udført i en undergruppe af patienter. Dette vil blive inkluderet som en valgfri procedure hos de deltagere, der har accepteret og givet samtykke til denne yderligere procedure. Mange tidligere studier, der har vurderet skeletmuskelfunktion både hos CHF-patienter såvel som hos mange andre populationer, har brugt muskelbiopsier fra vastus lateralis-musklen i låret. Denne specifikke muskel er betydeligt mere modtagelig for effekterne af træning og af-træning. Derfor, for at fastslå forskellene hos patienter, der kan tilskrives af-træning i modsætning til systemiske forskelle, vil en biopsi blive taget fra begge muskler (pectoralis major og vastus lateralis).
2. Invasiv arteriel overvågning (forskningsprocedure): Hos patienter med HF placeres ofte en arteriel trykkatheder til invasivt blodtryksmonitorering (normalt arteria radialis). Derudover er der en perifer venetilgang som standard. Hos patienter, der gennemgår en standard pacemakerimplantation, ville dette være en studie-relateret procedure.
3. Invasiv hæmodynamik (forskningsprocedure): Derudover vil vi i en undergruppe af personer i hver gruppe (i alt n=40), ved hjælp af venetilgangen nødvendig for pacemakerimplantationen, føre en kateter gennem hjertet ind i lungearterien for at måle trykket 'bag' venstre ventrikel (den vigtigste pumpekammer). Dette er en rutineprocedure i vurderingen af svær hjertesvigt. Målingen af lungearterie- og venstre atriumtryk på denne måde ville repræsentere en forskningsprocedure for dem, der får en pacemaker, der ikke har hjertesvigt.
4. Ikke-invasiv kardial overvågning (forskningsprocedure): Hjertefrekvens og pulstryk vil blive vurderet gennem små blodtryksmanchetter på patienters fingre gennem hele proceduren og specifikt ved forskellige hjertefrekvenser.
5. Pectoralis-muskel og subkutant fedtvævsprøvetagning (forskningsprocedure): Under oprettelsen af pacemakerlommen eksponeres muskel- og fedtvæv, og tre prøver af muskel og tre prøver af fedtvæv hver mindre end 2mm x 2mm vil blive taget og straks frosset i flydende kvælstof. Prøvetagningen er smertefri.
6. Ledningsimplantation (rutinemæssig klinisk aktivitet): De kardiale ledninger indføres i hjertet via vena subclavia. En ledning implanteres først i højre ventrikel, og hvis indikeret, placeres en ledning i højre atrium.

7. Koronarsinus kanulation (forsknings-/standardaktivitet): For at indsætte CS-ledningen til CRT-pacemakerimplantation kanuleres koronarsinus rutinemæssigt først ved hjælp af en guidekateter, gennem hvilken blod let kan tages. Koronarsinus repræsenterer hjertets venøse drænsystem, og en sammenligning af koronarsinusblod ("output") med det arterielle blod ("input") gør det muligt at drage konklusioner om kardialt stofskifte. Denne metode til at studere kardialt stofskifte er anerkendt og er blevet brugt af mange andre grupper. Senest er denne teknik blevet brugt til at beskrive hjertets vedvarende metaboliske fleksibilitet på trods af CHF.

   For patienter uden indikation for CRT ville koronarsinus kanulation være studiebaseret og følge nøjagtig samme protokol som for patienter med HF. I mindre end 0,5% af koronarsinus intubationer (1 ud af 200) kan en dissektion af venerne forekomme (lignende et blåt mærke på hånden, når en venekanyle indføres). Hos patienter indikeret for en normal pacemaker ville denne type dissektion ingen kliniske konsekvenser have, fordi den heler straks inden for en kort periode og ikke stopper implantationen af den nuværende indikerede pacemaker.

   Røntgendosisstørrelse: Den gennemsnitlige publicerede acceptable effektive dosis for en rutinemæssig normal pacemakerimplantation er 1,1-1,7mSv. CI (KKW) indsamler rutinemæssigt disse data til deres egne styringsprocesser. I >1500 på hinanden følgende normale pacemakerimplantationer er fluoroskopitiden for en normal pacemakerimplantation (udført af CI) i gennemsnit 4 minutter, svarende til et gennemsnitligt dosisarealprodukt på 435cg/cm2 og en gennemsnitlig effektiv dosis på 0,57mSv.

   Der er ingen publicerede anbefalede dosisområder for kanulation af koronarsinus, da de relevante værdier er for hele koronarsinus-ledningsplaceringsproceduren (som inkluderer kanulation). CI har prospektivt indsamlet den tid, det tager at opnå CS-kanulation i de sidste 11 klinisk indikerede tilfælde af CRT-implantation. CS-kanulation blev opnået på 58 (interval 21-103) sekunder med en gennemsnitlig effektiv dosis på 0,18 (0,06-0,35) mSv. Derfor er den effektive dosis for patienter, der modtager en standard pacemaker, der deltager i dette studie, på trods af tilføjelsen af en studie-relateret koronarsinus kanulation, sandsynligvis under den publicerede effektive dosis for en standard pacemakerimplantation. Derfor er sandsynligheden for enhver strålingsinduceret vævsskade eller komplikation derfor meget lav.

   Røntgenkontrastdosis: Normalt kræves der omkring 10-15ml kontrast for at opnå koronarsinus kanulation. Denne mængde kontrast er meget usandsynligt at forårsage nyreskade. En kendt allergi over for kontrastmidler og en eGFR<20 er udelukkelseskriterier.

8. Blodindsamling i hvile (forskningsaktivitet): Efter kanulation af koronarsinus vil koronarsinusblod blive indsamlet til studiet via guidekateteret og samtidigt arterielt via trykkathederen og perifert-venøst via en indlagt venekateter. Blodindsamlingen vil ikke kræve mere end 1-2 minutter.
9. Blodindsamling ved højere HR (for at vurdere FFR) (forskningsaktivitet): Ved hjælp af de implantede ledninger øges hjertefrekvensen derefter i tre faser til 75, 100 og 125 slag pr. minut. Dette sikrer, at de fleste deltagere har en hjertefrekvens to niveauer under den kritiske hjertefrekvens og en over den. Blod tages igen ved hver hjertefrekvens.

Samlet blodvolumen: I alt vil der blive taget omkring 50 ml mere blod, end der normalt ville være tilfældet under en pacemakerimplantation.

Afslutning af proceduren (rutineprocedure): Operationen vil derefter blive udført som følger planlagt, og den umiddelbare postoperative pleje vil blive udført i henhold til den sædvanlige pleje med normal smertelindring og blodtrykskontroller.

Forudskrivningsvurdering (rutinemæssig vurdering): En formel pacemarkontroll og echokardiogram vil blive foretaget før udskrivning. Denne vurdering vil inkludere en ikke-invasiv vurdering af hjertefrekvensen ved hjælp af Finapress-enheden og en vurdering af FFR som tidligere beskrevet, som begge ville være forskningsprocedurer. Såret på benet vil blive kontrolleret, hvis der er udført en lårmuskelbiopsi.

Mellemlangt opfølgning: Efter 4-6 uger vender deltagerne tilbage til deres rutinemæssige kontrollægeaftale. Dette vil inkludere et echokardiogram og FFR-vurdering (begge ville være forskningsaktivitet) og vil erstatte deres sædvanlige pacemaker-aftale. Dem, der ikke havde en motions-ECG præoperativt, vil få en udført (forskningsaktivitet), og alle patienter vil udfylde de to spørgeskemaer (forskningsaktivitet). Bioimpedans- og håndgrebsstyrkemålinger (forskningsaktivitet) vil også blive foretaget på dette tidspunkt.

Langtidsoprøgning: Som en del af rutinemæssig pacemakerkontrol 6-7 måneder efter implantationen vil en echokardiografisk opfølgning (rutinemæssig klinisk aktivitet) og afhøring af pacemakeren inkludere en gennemgang af medicineringen og en vurdering af skrøbelighed som tidligere (forskningsaktivitet). Bioimpedans- og håndgrebsstyrkemålinger (forskningsaktivitet) vil også blive foretaget på dette tidspunkt.

Prognostisk relevans af FFR (forskningsaktivitet): Elektroniske sundhedsjournaler vil bestemme vital status, indsamle data om indlæggelse, kardiovaskulære hændelser (hjerteanfald, slagtilfælde, kardial dekompensation, hjertearytmier, hjælpemidler, hjertetransplantation) og død op til 5 år efter slutningen af rekrutteringsfasen, således at nogle deltagere kan blive fulgt i op til 10 år.