中等度から重度の難治性自己免疫疾患の治療におけるGT801注射の安全性と有効性を評価する臨床試験

適格基準：

• 1. 参加者またはその法的代理人が自発的に書面によるインフォームドコンセントに署名し、研究手順を遵守する意思と能力を有すること。
• 2. インフォームドコンセント署名時に年齢が18歳から65歳（両端を含む）であり、性別は問わない。
• 3. 全身性エリテマトーデス（SLE）の参加者は、以下の基準を満たすこと：
• a) 2019年欧州リウマチ学会／米国リウマチ学会（EULAR/ACR）のSLE分類基準を満たすこと。
• b) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000（SLEDAI-2000）スコア≧6で、少なくとも1つのBritish Isles Lupus Assessment Group Index（BILAG-2004）グレードA（重症症状）または2つのグレードB（中等度症状）臓器スコア、またはその両方を有すること；またはSLEDAI-2000スコア≧8。
• c) 難治性または再発性疾患の定義を満たすこと：従来治療に6ヶ月以上反応がない、または寛解達成後に疾患が再燃したもの。 従来治療とは、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドに加え、以下の免疫調節剤の少なくとも1つを使用したものを指す：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブを含む生物学的製剤。
• 4. 特発性炎症性ミオパチー（IIM）の参加者は、以下の基準を満たすこと：
• a) 2017年EULAR/ACR炎症性筋疾患（皮膚筋炎[DM]、多発性筋炎[PM]、抗合成酵素症候群[ASS]、壊死性筋炎[NM]を含む）分類基準を満たすこと。
• li>b) 筋炎特異的自己抗体または筋炎関連自己抗体が陽性であること。
• c) スクリーニング時に中等度から重度のIIMを有すること、以下で定義される：Manual Muscle Testing-8（MMT-8）スコア≧142、またはMMT-8スコア＜142かつ以下の基準の2つを満たすこと：
• 1) Physician Global Assessment（PGA）（Visual Analog Scale [VAS]）≧2 cm（10 cm VAS上）。
• 2) Patient Global Assessment（PtGA）（VAS）≧2 cm（10 cm VAS上）。
• 3) Health Assessment Questionnaire（HAQ）スコア＞0.25。
• 4) 1つ以上の筋酵素（クレアチンキナーゼ[CK]、乳酸脱水素酵素[LDH]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]）の上昇≧1.5×正常上限（ULN）。
• d) 難治性/再発性または進行性疾患の定義を満たすこと：
• 1) 難治性/再発性：従来治療に6ヶ月以上反応がない、または寛解達成後に疾患が再燃したもの。 従来治療とは、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドに加え、以下の免疫調節剤の少なくとも1つを使用したものを指す：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブを含む生物学的製剤。
• 2) 進行性：筋炎の悪化または急速進行性間質性肺疾患の発症。
• 5. 全身性強皮症（SSc）の参加者は、以下の基準を満たすこと：
• a) 2013年米国リウマチ学会（ACR）SSc分類基準を満たすこと。
• b) SSc関連自己抗体が陽性であること。
• c) 難治性/再発性または進行性疾患の定義を満たすこと：
• 1) 難治性/再発性：従来治療に6ヶ月以上反応がない、または寛解達成後に疾患が再燃したもの。 従来治療とは、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドに加え、以下の免疫調節剤の少なくとも1つを使用したものを指す：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブを含む生物学的製剤。
• 2) 難治性/再発性：従来治療に6ヶ月以上反応がない、または寛解達成後に疾患が再燃したもの。 従来治療とは、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドに加え、以下の免疫調節剤の少なくとも1つを使用したものを指す：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブを含む生物学的製剤。
• 6. ANCA関連血管炎（AAV）の参加者は、以下の基準を満たすこと：
• a) 2022年ACR/EULAR ANCA関連血管炎分類基準を満たすこと、顕微鏡的多発血管炎（MPA）、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）を含む。
• b) ANCA関連抗体（ミエロペルオキシダーゼ-ANCA [MPO-ANCA]またはプロテイナーゼ3-ANCA [PR3-ANCA]）が陽性であること。
• c) Birmingham Vasculitis Activity Score（BVAS）≧15点（総スコア：63点）、活動性血管炎を示すこと。
• d) 難治性/再発性疾患の定義を満たすこと：従来治療に6ヶ月以上反応がない、または寛解達成後に疾患が再燃したもの。 従来治療とは、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドに加え、以下の免疫調節剤の少なくとも1つを使用したものを指す：抗マラリア薬、アザチオプリン、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブを含む生物学的製剤。
• 7. シェーグレン症候群の参加者は、以下の基準を満たすこと：
• a) 2002年米国・欧州コンセンサスグループ（AECG）原発性シェーグレン症候群基準または2016年ACR/EULAR分類基準を満たすこと。
• b) EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index（ESSDAI）スコア≧6。
• c) 抗SSA/Ro抗体が陽性であること。
• d) 難治性/再発性疾患の定義を満たすこと：従来治療に6ヶ月以上反応がない、または寛解達成後に疾患が再燃したもの。 従来治療とは、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドに加え、以下の免疫調節剤の少なくとも1つを使用したものを指す：抗マラリア薬、アザチオプリン、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブを含む生物学的製剤。
• 8. スクリーニング時の検査結果は、以下の基準を満たすこと（研究疾患に関連する指標を除く）：
• a) 好中球絶対数≧1.5×10⁹/L。
• b) ヘモグロビン≧80 g/L；血小板数≧50×10⁹/L。
• c) アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3×ULN；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦3×ULN（ただし、ALTおよび/またはASTの上昇が多発性筋炎[PM]または皮膚筋炎[DM]に関連すると評価者が判断した場合を除く）；総ビリルビン（TBIL）＜2×ULN（ギルバート症候群の参加者では、直接ビリルビン[DBIL]≦1.5×ULN）。
• d) クレアチニンクリアランス≧30 mL/min。
• e) 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦1.5×ULN；プロトロンビン時間（PT）≦1.5×ULN。
• f) 左室駆出率（LVEF）≧50％を心エコー検査で確認し、臨床的に有意な心電図（ECG）異常が検出されないこと。
• g) 室内空気で測定したベースライン酸素飽和度＞92％。
• 9. 妊娠可能な女性は、以下を満たすこと：
• a) スクリーニング時に血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果が陰性であり、評価者が確認すること。
• b) 研究参加中から、GT801注射後少なくとも1年間、またはGT801細胞が2回連続のフローサイトメトリー検査で検出されなくなるまで（いずれか遅い方まで）授乳を避けることに同意すること。
• c) 性的パートナーがいる男性参加者および妊娠可能な女性参加者は、スクリーニング時からGT801注射後少なくとも1年間、またはGT801細胞が2回連続のフローサイトメトリー検査で検出されなくなるまで（いずれか遅い方まで）、高効率避妊法（例：経口避妊薬、子宮内避妊具、コンドーム）を使用することに同意すること。 男性参加者は、GT801注射後少なくとも1年間、妊娠中の女性または妊娠可能な女性との性的接触時にコンドームを使用することに同意すること、成功した精管切除後も同様。

除外基準：

• 1. SLEの参加者
• a. 薬剤誘発性全身性エリテマトーデス。
• b. ループスクリーゼスのある参加者；または、プロトコールで禁止されている薬剤の使用を必要とする併存疾患があり、評価者が登録不適格と判断した参加者。
• 2. IIMの参加者
• a. 文書化された封入体筋炎（IBM）、薬剤誘発性多発性筋炎（PM）または皮膚筋炎（DM）、悪性腫瘍関連PMまたはDM、または非炎症性筋疾患（例：筋ジストロフィー）。
• b. PMまたはDMに関連する制御不能な筋外症状：
• 1) ILD：努力性肺活量（FVC）＜55％または酸素療法が必要なもの。
• 2) 評価者の判断により、臨床試験参加のリスクを増大させる重度の嚥下障害症状。
• 3) 評価者の判断により、臨床試験参加のリスクを増大させる重度の心臓症状（例：うっ血性心不全、不整脈、治療を必要とする伝導異常、心筋梗塞）。
• 3. SScの参加者
• a. 薬物治療で制御不能な重度のSSc関連肺動脈性高血圧（PAH）。
• b. 急速進行性SSc関連下部消化管（小腸および大腸）病変で経腸栄養が必要なもの；活動性胃前庭部血管拡張症。
• c. 制御不能または急速進行性ILDで、酸素飽和度（SaO₂）＜92％（安静時室内空気）；またはインフォームドコンセント書面署名前1年以内に機械的換気サポートが必要であったもの。
• 4. ANCA関連血管炎（AAV）の参加者
• a. スクリーニング時に、急速進行性糸球体腎炎、急性単神経炎多発、またはAAVに関連しない中枢神経系（CNS）病変の存在。
• b. 生命を脅かす重度の血管炎（びまん性肺胞出血、呼吸不全、腸管穿孔または大量出血、脳血管炎、心臓血管炎などを含む）。
• c. 二次性血管炎（例：全身性エリテマトーデス、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、薬剤誘発性、悪性腫瘍関連、感染関連、原発性免疫不全など）。
• 5. シェーグレン症候群（SS）の参加者
• a. ベースライン時に、制御不良の重度の全身性原発性シェーグレン病（pSjD）症状が存在し、評価者の判断により参加者が過度のリスクにさらされるもの、有害事象共通用語基準（CTCAE）に基づくグレード≧2のpSjD関連血球減少を含む。
• b. 他の確定診断された自己免疫疾患（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、炎症性腸疾患）を主診断とする二次性シェーグレン症候群。
• c. 口内乾燥／乾燥性角結膜炎（一般的な主要副作用）を引き起こすことが知られている薬剤の定期的使用。
• d. 原発性シェーグレン症候群の有効性評価を妨げる可能性のある併存疾患、例：炎症性腸疾患、痛風、サルコイドーシス、アミロイドーシス、移植片対宿主病、IgG4関連疾患など。

全参加者：

• 6. 重度の過敏反応またはアレルギーの既往歴。
• 7. GT801投与前に、体内に既存の抗ポリエチレングリコール（抗PEG）抗体が検出されること。
• 8. 試験薬のいずれかの成分に対する禁忌または過敏反応。
• 9. 以下の心臓疾患の既往歴：
• a. ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全。
• b. スクリーニング前6ヶ月以内の心筋梗塞または冠動脈バイパス術。
• c. 臨床的に有意な心室性不整脈または血管迷走神経反応や脱水以外による原因不明の失神の既往歴；またはスクリーニング時の補正QT間隔（QTc）＞480 ms；重度の非虚血性心筋症の既往歴。
• 10. スクリーニング前5年以内のあらゆる活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の既往歴、以下の状態を除く：治癒的意図で治療された早期腫瘍（上皮内癌またはステージI腫瘍、深さ＜1 mmでリンパ節浸潤のない非潰瘍性原発性黒色腫）、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、または潜在的に治癒的治療を受けた乳房の乳管上皮内癌。
• 11. 研究疾患以外の既知の自己免疫疾患。
• 12. 凝固機能に影響を与える抗凝固薬の長期使用。
• 13. スクリーニング前6ヶ月以内の臨床的に有意な出血症状または確認された出血傾向（例：消化管出血、出血性胃潰瘍など）；遺伝性または後天性の出血および血栓性傾向（例：血友病、凝固障害、脾機能亢進など）；スクリーニング前6ヶ月以内の動脈または静脈血栓性イベント（例：脳出血および脳梗塞を含む脳血管疾患、深部静脈血栓症、および/または肺塞栓症）。
• 14. スクリーニング時に、以下のような重度の基礎疾患の存在：
• a. 全身的静脈内療法を必要とする制御不能なウイルス、細菌、真菌、またはその他の感染症の証拠。
• b. 認知症または精神状態の変化の明らかな臨床的証拠。
• c. その他の中枢神経系疾患または神経変性疾患の既往歴（例：てんかん、けいれん、麻痺、失語症、脳卒中、重度の外傷性脳損傷、認知症、パーキンソン病、精神病）。
• 15. 以下の検査のいずれかが陽性であること：
• a. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性。
• b. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性；またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性でB型肝炎ウイルス（HBV）-DNAレベルが測定法の定量下限を超えるもの。
• c. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNAレベルが測定法の定量下限を超えるもの。
• d. 梅毒抗体陽性（基礎疾患による偽陽性を除く）。
• 16. サイトメガロウイルス（CMV）DNAまたはエプスタイン・バールウイルス（EBV）DNA検査陽性。
• 17. 活動性結核またはスクリーニング前に適切な治療を受けていない潜在性結核。
• 18. インフォームドコンセント書面（ICF）署名前4週間以内に他の試験薬の投与を受けていること；またはICF署名日と前回の臨床試験参加最終投与日との間隔が、いまだに薬剤の5半減期以内であること、いずれか長い方。
• 19. 試験薬投与前4週間以内に血漿交換療法または免疫吸着療法を受けていること。
• 20. 試験薬投与前1週間以内にB細胞標的薬物療法（リツキシマブ、ベリムマブ、タバルマブなどに限定されない）を受けていること。
• 21. 試験薬投与前12週間以内に抗TNF-α抗体などの生物学的療法を受けていること。
• 22. 試験薬投与前2週間以内にタクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、メトトレキサートなどの使用。
• 23. 試験薬投与前3週間以内に新生児Fc受容体（FcRn）拮抗療法（例：エフガルチギモドなど）を受けていること。
• 24. 試験薬投与前3週間以内に補体抑制療法（例：エクリズマブなど）を受けていること。
• 25. 登録前8週間以内の生ワクチンまたはmRNAワクチンの接種；または登録前4週間以内の不活化ワクチンの接種。
• 26. スクリーニング前8週間以内の大手術、または研究期間中の計画的手術。
• 27. 臓器移植の既往歴。
• 28. いずれかの抗原を標的とするキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法を過去に受けていること。
• 29. 評価者の判断により、参加者が試験全体を完了することを妨げ、試験結果を混乱させ、または試験参加が参加者の最善の利益にならないと判断される状態の存在。