Um Estudo Clínico para Avaliar a Segurança e Eficácia da Injeção de GT801 no Tratamento de Doenças Autoimunes Refratárias Moderadas a Graves

Critérios de Inclusão:

• 1. O participante ou seu representante legal assina voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito e está disposto e apto a cumprir os procedimentos do estudo.
• 2. Idade entre 18 e 65 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado, independentemente do género.
• 3. Os participantes com Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) devem cumprir os seguintes critérios:
• a) Preencher os critérios de classificação de 2019 da Liga Europeia Contra o Reumatismo/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR) para LES.
• b) Pontuação no Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2000) ≥ 6, com pelo menos um órgão classificado como Grau A (manifestação grave) ou dois Grau B (manifestação moderada) no Índice de Avaliação do Grupo de Lúpus das Ilhas Britânicas (BILAG-2004), ou ambos; ou pontuação SLEDAI-2000 ≥ 8.
• c) Cumprir a definição de doença refractária ou recidivante: Sem resposta ao tratamento convencional por mais de 6 meses, ou reactivação da doença após alcançar remissão. O tratamento convencional é definido como o uso de glucocorticoides e ciclofosfamida mais pelo menos um dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab e tabalumab.
• 4. Os participantes com Miopatia Inflamatória Idiopática (MII) devem cumprir os seguintes critérios:
• a) Preencher os critérios de classificação de 2017 da EULAR/ACR para miopatia inflamatória (incluindo Dermatomiosite [DM], Polimiosite [PM], Síndrome Antissintetase [SAS] e Miopatia Necrotizante [MN]).
• b) Positivo para anticorpos específicos de miosite ou anticorpos associados a miosite.
• c) Deve ter MII moderada a grave no rastreio, definida como pontuação no Teste Manual de Força Muscular-8 (MMT-8) ≥ 142, ou pontuação MMT-8 < 142 mais o cumprimento de 2 dos seguintes critérios:
• 1) Avaliação Global do Médico (AGM) (Escala Visual Analógica [EVA]) ≥ 2 cm (numa EVA de 10 cm).
• 2) Avaliação Global do Paciente (AGP) (EVA) ≥ 2 cm (numa EVA de 10 cm).
• 3) Pontuação no Questionário de Avaliação da Saúde (QAS) > 0,25.
• 4) Elevação de uma ou mais enzimas musculares (creatina quinase [CK], lactato desidrogenase [LDH], aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT]) ≥ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN).
• d) Cumprir a definição de doença refractária/recidivante ou progressiva:
• 1) Refractária/recidivante: Sem resposta ao tratamento convencional por mais de 6 meses, ou reactivação da doença após alcançar remissão. O tratamento convencional é definido como o uso de glucocorticoides e ciclofosfamida mais pelo menos um dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab e tabalumab.
• 2) Progressiva: Desenvolvimento de miosite em agravamento ou doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva.
• 5. Os participantes com Esclerose Sistémica (ES) devem cumprir os seguintes critérios:
• a) Preencher os critérios de classificação de 2013 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para ES.
• b) Positivo para autoanticorpos relacionados com ES.
• c) Cumprir a definição de doença refractária/recidivante ou progressiva:
• 1) Refractária/recidivante: Sem resposta ao tratamento convencional por mais de 6 meses, ou reactivação da doença após alcançar remissão. O tratamento convencional é definido como o uso de glucocorticoides e ciclofosfamida mais pelo menos um dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab e tabalumab.
• 2) Refractária/recidivante: Sem resposta ao tratamento convencional por mais de 6 meses, ou reactivação da doença após alcançar remissão. O tratamento convencional é definido como o uso de glucocorticoides e ciclofosfamida mais pelo menos um dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab e tabalumab.
• 6. Os participantes com Vasculite Associada a ANCA (VAA) devem cumprir os seguintes critérios:
• a) Preencher os critérios de classificação de 2022 da ACR/EULAR para vasculite associada a ANCA, incluindo Poliangeíte Microscópica (PAM), Granulomatose com Poliangeíte (GPA) e Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte (GEPA).
• b) Positivo para anticorpos relacionados com ANCA (mieloperoxidase-ANCA [MPO-ANCA] ou protease 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Pontuação no Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 pontos (pontuação total: 63 pontos), indicando vasculite activa.
• d) Cumprir a definição de doença refractária/recidivante: Sem resposta ao tratamento convencional por mais de 6 meses, ou reactivação da doença após alcançar remissão. O tratamento convencional é definido como o uso de glucocorticoides e ciclofosfamida mais pelo menos um dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab e tabalumab.
• 7. Os participantes com Síndrome de Sjögren devem cumprir os seguintes critérios:
• a) Preencher os critérios de 2002 do Grupo de Consenso Americano-Europeu (GCAE) para Síndrome de Sjögren primária ou os critérios de classificação de 2016 da ACR/EULAR.
• b) Pontuação no Índice de Atividade da Doença de Sjögren da EULAR (EULAR-SSDAI) ≥ 6.
• c) Positivo para anticorpos anti-SSA/Ro.
• d) Cumprir a definição de doença refractária/recidivante: Sem resposta ao tratamento convencional por mais de 6 meses, ou reactivação da doença após alcançar remissão. O tratamento convencional é definido como o uso de glucocorticoides e ciclofosfamida mais pelo menos um dos seguintes agentes imunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e agentes biológicos incluindo rituximab, belimumab e tabalumab.
• 8. Os resultados dos testes laboratoriais no rastreio devem cumprir os seguintes critérios (excluindo indicadores relacionados com a doença do estudo):
• a) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b) Hemoglobina ≥ 80 g/L; Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN; Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN (a menos que as elevações de ALT e/ou AST sejam avaliadas pelo investigador como relacionadas com Polimiosite [PM] ou Dermatomiosite [DM]); Bilirrubina Total (BT) < 2 × LSN (para participantes com síndrome de Gilbert, Bilirrubina Directa (BD) ≤ 1,5 × LSN).
• d) Taxa de depuração da creatinina ≥ 30 mL/min.
• e) Tempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.
• f) Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50% confirmada por ecocardiografia, sem anomalias clinicamente significativas no electrocardiograma (ECG) detectadas.
• g) Saturação basal de oxigénio > 92% medida em ar ambiente.
• 9. Mulheres com potencial de engravidar devem:
• a) Ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico de β-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) no rastreio, confirmado pelo investigador.
• b) Concordar em evitar a amamentação durante a participação no estudo até pelo menos 1 ano após a injeção de GT801 ou até que as células GT801 não sejam mais detectáveis por dois testes consecutivos de citometria de fluxo, o que for mais tarde.
• c) Participantes do sexo masculino com parceiras sexuais e participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes (por exemplo, contracetivos orais, dispositivos intrauterinos ou preservativos) a partir do rastreio até pelo menos 1 ano após a injeção de GT801 ou até que as células GT801 não sejam mais detectáveis por dois testes consecutivos de citometria de fluxo, o que for mais tarde. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar preservativos durante o contacto sexual com mulheres grávidas ou mulheres com potencial de engravidar durante pelo menos 1 ano após a injeção de GT801, mesmo após vasectomia bem-sucedida.

Critérios de Exclusão:

• 1. Participantes com LES
• a. Lúpus eritematoso sistémico induzido por fármacos.
• b. Participantes com crise lúpica; ou aqueles com doenças concomitantes que requeiram o uso de fármacos proibidos pelo protocolo, considerados inelegíveis para inclusão pelo investigador.
• 2. Participantes com MII
• a. Miosite de corpos de inclusão (MCI) documentada, polimiosite (PM) ou dermatomiosite (DM) induzida por fármacos, PM ou DM associada a malignidade, ou miopatias não inflamatórias (por exemplo, distrofia muscular).
• b. Manifestações de doença extramuscular não controladas relacionadas com PM ou DM:
• 1) Doença pulmonar intersticial (DPI): Capacidade vital forçada (CVF) < 55% ou necessidade de oxigenoterapia.
• 2) Manifestações de disfagia grave que, no julgamento do investigador, aumentariam o risco do participante na participação do ensaio clínico.
• 3) Manifestações cardíacas graves (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, anomalias de condução que requeiram tratamento, ou enfarte do miocárdio) que, no julgamento do investigador, aumentariam o risco do participante na participação do ensaio clínico.
• 3. Participantes com ES
• a. Hipertensão arterial pulmonar (HAP) associada a ES grave que seja incontrolável com tratamento médico.
• b. Envolvimento rapidamente progressivo do trato gastrointestinal inferior (intestino delgado e grosso) relacionado com ES que requeira nutrição parenteral; ectasia vascular antral gástrica activa.
• c. DPI não controlada ou rapidamente progressiva com saturação de oxigénio (SaO₂) < 92% (em ar ambiente em repouso); ou necessidade de suporte de ventilação mecânica dentro de 1 ano antes da assinatura do formulário de consentimento informado.
• 4. Participantes com Vasculite Associada a ANCA (VAA)
• a. Presença de glomerulonefrite rapidamente progressiva, mononeurite múltipla aguda, ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC) não relacionado com VAA no rastreio.
• b. Vasculite grave com risco de vida (incluindo hemorragia alveolar difusa, insuficiência respiratória, perfuração intestinal ou hemorragia maciça, vasculite cerebral, vasculite cardíaca, etc.).
• c. Vasculite secundária (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, púrpura de Henoch-Schönlein, induzida por fármacos, relacionada com malignidade, relacionada com infecção, imunodeficiência primária, etc.).
• 5. Participantes com Síndrome de Sjögren (SS)
• a. Presença de manifestações graves de doença de Sjögren primária sistémica (pSjD) mal controladas na linha de base que, na avaliação do investigador, colocariam o participante em risco excessivo, incluindo citopenia associada a pSjD de Grau ≥ 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE).
• b. Síndrome de Sjögren secundária com um diagnóstico primário de outras doenças autoimunes confirmadas (por exemplo, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia e doença inflamatória intestinal).
• c. Uso regular de medicamentos conhecidos por causar xerostomia/queratoconjuntivite sicca (um efeito secundário maior comum).
• d. Doenças concomitantes que possam interferir com a avaliação da eficácia da síndrome de Sjögren primária, por exemplo, doença inflamatória intestinal, gota, sarcoidose, amiloidose, doença do enxerto contra o hospedeiro, doença relacionada com IgG4, etc.

Todos os Participantes:

• 6. História de reações de hipersensibilidade grave ou alergias.
• 7. Detecção de anticorpos pré-existentes anti-polietilenoglicol (anti-PEG) no corpo antes da infusão de GT801.
• 8. Contraindicações ou reações de hipersensibilidade a qualquer componente do produto em investigação.
• 9. História das seguintes doenças cardíacas:
• a. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da Associação do Coração de Nova Iorque (NYHA).
• b. Enfarte do miocárdio ou cirurgia de bypass da artéria coronária dentro de 6 meses antes do rastreio.
• c. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicada não causada por resposta vasovagal ou desidratação; ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms no rastreio; história de cardiomiopatia não isquémica grave.
• 10. História de qualquer neoplasia maligna activa ou tumor maligno dentro de 5 anos antes do rastreio, excepto as seguintes condições: tumores em estágio inicial tratados com intenção curativa (carcinoma in situ ou tumores em Estádio I, melanoma primário não ulcerativo com profundidade < 1 mm e sem envolvimento linfático), carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma ductal in situ da mama que tenha sido submetido a tratamento potencialmente curativo.
• 11. Qualquer outra doença autoimune conhecida além da doença do estudo.
• 12. Uso prolongado de fármacos anticoagulantes que afectem a função de coagulação.
• 13. Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica confirmada dentro de 6 meses antes do rastreio (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.); tendências hemorrágicas e trombóticas hereditárias ou adquiridas (por exemplo, hemofilia, distúrbios de coagulação, hipersplenismo, etc.); eventos trombóticos arteriais ou venosos dentro de 6 meses antes do rastreio (por exemplo, doenças cerebrovasculares incluindo hemorragia cerebral e enfarte cerebral, trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar).
• 14. Presença de condições médicas subjacentes graves no rastreio, tais como:
• a. Evidência de infecções virais, bacterianas, fúngicas ou outras não controladas que requeiram terapia sistémica intravenosa.
• b. Evidência clínica clara de demência ou estado mental alterado.
• c. História de qualquer outra doença do sistema nervoso central ou distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, epilepsia, convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano grave, demência, doença de Parkinson, psicose).
• 15. Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes:
• a. Anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) positivo.
• b. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo; ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com níveis de ADN do vírus da hepatite B (VHB) acima do limite inferior de quantificação do ensaio.
• c. Anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com níveis de ARN do VHC acima do limite inferior de quantificação do ensaio.
• d. Anticorpo da sífilis positivo (excluindo resultados falso-positivos causados por doenças subjacentes).
• 16. Resultados positivos para ADN do citomegalovírus (CMV) ou ADN do vírus de Epstein-Barr (EBV).
• 17. Tuberculose activa ou tuberculose latente que não tenha recebido tratamento adequado antes do rastreio.
• 18. Recepção de outros fármacos em investigação dentro de 4 semanas antes da assinatura do formulário de consentimento informado (FCI); ou o intervalo entre a data de assinatura do FCI e a última dose da participação anterior em ensaio clínico ainda estar dentro de 5 meias-vidas do fármaco, o que for mais longo.
• 19. Recepção de terapia de plasmaferese ou terapia de imunoadsorção dentro de 4 semanas antes da administração do produto em investigação.
• 20. Recepção de terapia com fármacos direccionados a células B dentro de 1 semana antes da administração do produto em investigação, incluindo mas não limitado a rituximab, belimumab, tabalumab, etc.
• 21. Recepção de terapia biológica como anticorpos anti-TNF-α dentro de 12 semanas antes da administração do produto em investigação.
• 22. Uso de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetilo, ácido micofenólico, metotrexato, etc., dentro de 2 semanas antes da administração do produto em investigação.
• 23. Recepção de terapia com antagonista do receptor Fc neonatal (FcRn) (por exemplo, efgartigimod, etc.) dentro de 3 semanas antes da administração do produto em investigação.
• 24. Recepção de terapia de inibição do complemento (por exemplo, eculizumab, etc.) dentro de 3 semanas antes da administração do produto em investigação.
• 25. Vacinação com vacinas vivas atenuadas ou vacinas de ARNm dentro de 8 semanas antes da inclusão; ou vacinas inactivadas dentro de 4 semanas antes da inclusão.
• 26. Cirurgia maior dentro de 8 semanas antes do rastreio, ou cirurgia planeada durante o período do estudo.
• 27. História de transplante de órgãos.
• 28. Recepção prévia de terapia com células T com receptor de antigénio quimérico (CAR-T) direccionada a qualquer antigénio.
• 29. Presença de quaisquer condições que, no julgamento do investigador, impeçam o participante de completar todo o ensaio, confundam os resultados do ensaio, ou tornem a participação no ensaio não do melhor interesse do participante.