En klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten av GT801-injeksjon i behandlingen av moderat til alvorlig refraktær autoimmun sykdom

Inklusjonskriterier:

• 1. Deltakeren eller deres juridiske representant signerer frivillig et skriftlig informert samtykkeskjema og er villig og i stand til å følge studiens prosedyrer.
• 2. Alder 18 til 65 år (inklusive) på tidspunktet for signering av informert samtykke, uavhengig av kjønn.
• 3. Deltakere med Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) må oppfylle følgende kriterier:
• a) Oppfylle 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifiseringskriterier for SLE.
• b) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) score ≥ 6, med minst en British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Grad A (alvorlig manifestasjon) eller to Grad B (moderat manifestasjon) organscore, eller begge; eller SLEDAI-2000 score ≥ 8.
• c) Oppfylle definisjonen av refraktær eller tilbakefallende sykdom: Ingen respons på konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller sykdomsreaktivering etter oppnådd remisjon. Konvensjonell behandling er definert som bruk av glukokortikoider og syklofosfamid pluss minst ett av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab og tabalumab.
• 4. Deltakere med Idiopatisk Inflammatorisk Myopati (IIM) må oppfylle følgende kriterier:
• a) Oppfylle 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for inflammatorisk myopati (inkludert Dermatomyositt [DM], Polymyositt [PM], Antisyntetase Syndrom [ASS], og Nekrotiserende Myopati [NM]).
• b) Positiv for myositisspesifikke antistoffer eller myositisassosierte antistoffer.
• c) Må ha moderat til alvorlig IIM ved screening, definert som Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score ≥ 142, eller MMT-8 score < 142 pluss oppfylle 2 av følgende kriterier:
• 1) Physician Global Assessment (PGA) (Visual Analog Scale [VAS]) ≥ 2 cm (på en 10-cm VAS).
• 2) Patient Global Assessment (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (på en 10-cm VAS).
• 3) Health Assessment Questionnaire (HAQ) score > 0,25.
• 4) Forhøyelse av ett eller flere muskelenzyner (kreatinkinase [CK], laktatdehydrogenase [LDH], aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT]) ≥ 1,5 × Øvre Normalgrense (ØNG).
• d) Oppfylle definisjonen av refraktær/tilbakefallende eller progressiv sykdom:
• 1) Refraktær/tilbakefallende: Ingen respons på konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller sykdomsreaktivering etter oppnådd remisjon. Konvensjonell behandling er definert som bruk av glukokortikoider og syklofosfamid pluss minst ett av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab og tabalumab.
• 2) Progressiv: Utvikling av forverret myositt eller raskt progressiv interstitiell lungesykdom.
• 5. Deltakere med Systemisk Sklerose (SSc) må oppfylle følgende kriterier:
• a). Oppfylle 2013 American College of Rheumatology (ACR) klassifiseringskriterier for SSc.
• b). Positiv for SSc-relaterte autoantistoffer.
• c). Oppfylle definisjonen av refraktær/tilbakefallende eller progressiv sykdom:
• 1) Refraktær/tilbakefallende: Ingen respons på konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller sykdomsreaktivering etter oppnådd remisjon. Konvensjonell behandling er definert som bruk av glukokortikoider og syklofosfamid pluss minst ett av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab og tabalumab.
• 2) Refraktær/tilbakefallende: Ingen respons på konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller sykdomsreaktivering etter oppnådd remisjon. Konvensjonell behandling er definert som bruk av glukokortikoider og syklofosfamid pluss minst ett av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, mycofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab og tabalumab.
• 6. Deltakere med ANCA-Assosiert Vaskulitt (AAV) må oppfylle følgende kriterier:
• a). Oppfylle 2022 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert Mikroskopisk Polyangiitt (MPA), Granulomatose med Polyangiitt (GPA), og Eosinofil Granulomatose med Polyangiitt (EGPA).
• b). Positiv for ANCA-relaterte antistoffer (myeloperoksidase-ANCA [MPO-ANCA] eller proteinase 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c). Birmingham Vaskulitt Aktivitetsscore (BVAS) ≥ 15 poeng (totalscore: 63 poeng), indikerende aktiv vaskulitt.
• d). Oppfylle definisjonen av refraktær/tilbakefallende sykdom: Ingen respons på konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller sykdomsreaktivering etter oppnådd remisjon. Konvensjonell behandling er definert som bruk av glukokortikoider og syklofosfamid pluss minst ett av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab og tabalumab.
• 7. Deltakere med Sjögrens Syndrom må oppfylle følgende kriterier:
• a). Oppfylle 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriterier for primært Sjögrens Syndrom eller 2016 ACR/EULAR klassifiseringskriterier.
• b). EULAR Sjögrens Syndrom Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥ 6.
• c). Positiv for anti-SSA/Ro antistoffer.
• d). Oppfylle definisjonen av refraktær/tilbakefallende sykdom: Ingen respons på konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller sykdomsreaktivering etter oppnådd remisjon. Konvensjonell behandling er definert som bruk av glukokortikoider og syklofosfamid pluss minst ett av følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azatioprin, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler inkludert rituximab, belimumab og tabalumab.
• 8. Laboratorietestresultater ved screening må oppfylle følgende kriterier (unntatt indikatorer relatert til studiens sykdom):
• a). Absolutt nøytrofilantall ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b). Hemoglobin ≥ 80 g/L; Platelettantall ≥ 50 × 10⁹/L.
• c). Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ØNG; Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ØNG (med mindre forhøyelser av ALT og/eller AST vurderes av forskeren å være relatert til Polymyositt [PM] eller Dermatomyositt [DM]); Total Bilirubin (TBIL) < 2 × ØNG (for deltakere med Gilberts syndrom, Direkte Bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ØNG).
• d). Kreatininklæringshastighet ≥ 30 mL/min.
• e). Aktivert Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ØNG; Protrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × ØNG.
• f). Venstre Ventrikulær Ejektjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% bekreftet av ekokardiografi, uten klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormaliteter oppdaget.
• g). Baseline oksygenmetning > 92% målt på romluft.
• 9. Kvinner i fruktbar alder må:
• a). Ha et negativt serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat ved screening, bekreftet av forskeren.
• b). Samtykke i å unngå amming under studie deltakelse til minst 1 år etter GT801 injeksjon eller til GT801-celler ikke lenger er påviselige med to påfølgende flow cytometritester, avhengig av hva som er senest.
• c). Mannlige deltakere med seksuelle partnere og kvinnelige deltakere i fruktbar alder må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. orale prevensjonsmidler, spiraler eller kondomer) fra screening til minst 1 år etter GT801 injeksjon eller til GT801-celler ikke lenger er påviselige med to påfølgende flow cytometritester, avhengig av hva som er senest. Mannlige deltakere må samtykke i å bruke kondomer under seksuell kontakt med gravide kvinner eller kvinner i fruktbar alder i minst 1 år etter GT801 injeksjon, selv etter vellykket vasektomi.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Deltakere med SLE
• a. Legemiddelindusert systemisk lupus erythematosus.
• b. Deltakere med lupus krise; eller de med samtidige sykdommer som krever bruk av protokoll-forbudte legemidler, som vurderes som uegnet for inkludering av forskeren.
• 2. Deltakere med IIM
• a. Dokumentert inklusjonskroppsmyositt (IBM), legemiddelindusert polymyositt (PM) eller dermatomyositt (DM), malignitetsassosiert PM eller DM, eller ikke-inflammatoriske myopatier (f.eks. muskeldystrofi).
• b. Ukontrollerte ekstramuskulære sykdomsmanifestasjoner relatert til PM eller DM:
• 1) ILD: Forcett vitalkapasitet (FVC) < 55% eller behov for oksygenterapi.
• 2) Alvorlige dysfagimanifestasjoner som, i forskerens vurdering, vil øke deltakerens risiko ved å delta i den kliniske studien.
• 3) Alvorlige kardiologiske manifestasjoner (f.eks. kongestiv hjertesvikt, hjerterytmeforstyrrelser, ledningsforstyrrelser som krever behandling, eller hjerteinfarkt) som, i forskerens vurdering, vil øke deltakerens risiko ved å delta i den kliniske studien.
• 3. Deltakere med SSc
• a. Alvorlig SSc-assosiert pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) som er ukontrollerbar med medisinsk behandling.
• b. Raskt progressiv SSc-relatert nedre gastrointestinaltrakten (tynn- og tykktarm) involvering som krever parenteral ernæring; aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi.
• c. Ukontrollert eller raskt progressiv ILD med oksygenmetning (SaO₂) < 92% (på romluft i hvile); eller behov for mekanisk ventilasjonsstøtte innen 1 år før signering av informert samtykkeskjema.
• 4. Deltakere med ANCA-Assosiert Vaskulitt (AAV)
• a. Tilstedeværelse av raskt progressiv glomerulonefritt, akutt mononeuritt multiplex, eller sentralnervesystem (CNS) involvering uten tilknytning til AAV ved screening.
• b. Livstruende alvorlig vaskulitt (inkludert diffus alveolær blødning, respiratorisk svikt, tarmperforasjon eller massiv blødning, cerebral vaskulitt, kardiovaskulitt, etc.).
• c. Sekundær vaskulitt (f.eks. systemisk lupus erythematosus, Henoch-Schönlein purpura, legemiddelindusert, malignitetsrelatert, infeksjonsrelatert, primær immundefekt, etc.).
• 5. Deltakere med Sjögrens Syndrom (SS)
• a. Tilstedeværelse av dårlig kontrollert alvorlig systemisk primært Sjögrens sykdom (pSjD) manifestasjoner ved baseline som, i forskerens vurdering, vil plassere deltakeren i overdreven risiko, inkludert pSjD-assosiert cytopeni av Grad ≥ 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• b. Sekundært Sjögrens syndrom med en primær diagnose av andre bekreftede autoimmune sykdommer (f.eks. revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, og inflammatorisk tarmsykdom).
• c. Regelmessig bruk av legemidler kjent for å forårsake xerostomi/keratokonjunktivitt sicca (en vanlig hovedbivirkning).
• d. Samtidige sykdommer som kan forstyrre effektvurderingen av primært Sjögrens syndrom, f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, gikt, sarkoidose, amyloidose, graft-versus-host sykdom, IgG4-relatert sykdom, etc.

Alle Deltakere:

• 6. Tidligere historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner eller allergier.
• 7. Påvisning av forhåndseksisterende anti-polyetylen glykol (anti-PEG) antistoffer i kroppen før GT801 infusjon.
• 8. Kontraindikasjoner mot eller overfølsomhetsreaksjoner mot noen komponent av undersøkelsesproduktet.
• 9. Tidligere historie med følgende hjerte- og karsykdommer:
• a. New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt.
• b. Hjerteinfarkt eller koronar bypass-operasjon innen 6 måneder før screening.
• c. Tidligere historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklart synkope ikke forårsaket av vasovagal respons eller dehydrering; eller korrigert QT-intervall (QTc) > 480 ms ved screening; tidligere historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati.
• 10. Tidligere historie med enhver aktiv malignitet eller ondartet svulst innen 5 år før screening, unntatt følgende tilstander: tidligstadietumorer behandlet med kurativ intensjon (carcinoma in situ eller Stadium I-tumorer, ikke-ulcerativ primær melanom med dybde < 1 mm og ingen lymfeknutelinvolvering), basalcellekarsinom i huden, spinocellulært karsinom i huden, cervixcarcinoma in situ, eller duktalt carcinoma in situ i brystet som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• 11. Noen andre kjente autoimmune sykdommer bortsett fra studiens sykdom.
• 12. Langvarig bruk av antikoagulantia som påvirker koagulasjonsfunksjonen.
• 13. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller bekreftet blødningstendens innen 6 måneder før screening (f.eks. gastrointestinal blødning, hemoragisk magesår, etc.); arvelige eller ervervede blødnings- og trombosetendenser (f.eks. hemofili, koagulasjonsforstyrrelser, hypersplenisme, etc.); arterielle eller venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder før screening (f.eks. cerebrovaskulære sykdommer inkludert cerebral blødning og cerebral infarkt, dyp venetrombose, og/eller lungeemboli).
• 14. Tilstedeværelse av alvorlige underliggende medisinske tilstander ved screening, slik som:
• a. Bevis på ukontrollert viral, bakteriell, sopp eller annen infeksjon som krever systemisk intravenøs terapi.
• b. Klart klinisk bevis på demens eller endret mental status.
• c. Tidligere historie med noen andre sentralnervesystem sykdommer eller nevrodegenerative lidelser (f.eks. epilepsi, kramper, lammelse, afasi, slag, alvorlig traumatisk hodeskade, demens, Parkinsons sykdom, psykose).
• 15. Positive resultater for noen av følgende tester:
• a. Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistoff positiv.
• b. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv; eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv med hepatitt B virus (HBV)-DNA-nivåer over kvantifiseringsgrensen for analysen.
• c. Hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv med HCV RNA-nivåer over kvantifiseringsgrensen for analysen.
• d. Syfilis antistoff positiv (unntatt falske positive resultater forårsaket av underliggende sykdommer).
• 16. Positive resultater for cytomegalovirus (CMV) DNA eller Epstein-Barr virus (EBV) DNA testing.
• 17. Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose som ikke har mottatt passende behandling før screening.
• 18. Motatt andre undersøkelseslegemidler innen 4 uker før signering av informert samtykkeskjema (ICF); eller intervallet mellom ICF signeringsdato og siste dose av forrige kliniske studie deltakelse fortsatt er innen 5 halveringstider for legemidlet, avhengig av hva som er lengst.
• 19. Motatt plasmautvekslingsterapi eller immunadsorpsjonsterapi innen 4 uker før administrering av undersøkelsesprodukt.
• 20. Motatt B-celle-målt legemiddelterapi innen 1 uke før administrering av undersøkelsesprodukt, inkludert men ikke begrenset til rituximab, belimumab, tabalumab, etc.
• 21. Motatt biologisk terapi som anti-TNF-α antistoffer innen 12 uker før administrering av undersøkelsesprodukt.
• 22. Bruk av takrolimus, syklosporin, azatioprin, mycofenolat mofetil, mycofenolsyre, metotreksat, etc., innen 2 uker før administrering av undersøkelsesprodukt.
• 23. Motatt neonatal Fc reseptor (FcRn) antagonistterapi (f.eks. efgartigimod, etc.) innen 3 uker før administrering av undersøkelsesprodukt.
• 24. Motatt komplementhemmingsterapi (f.eks. eculizumab, etc.) innen 3 uker før administrering av undersøkelsesprodukt.
• 25. Vaksinasjon med levende dempede vaksiner eller mRNA-vaksiner innen 8 uker før inkludering; eller inaktiverte vaksiner innen 4 uker før inkludering.
• 26. Større kirurgi innen 8 uker før screening, eller planlagt kirurgi under studieperioden.
• 27. Tidligere historie med organtransplantasjon.
• 28. Tidligere mottatt chimært antigenreseptor T-celle (CAR-T) terapi rettet mot ethvert antigen.
• 29. Tilstedeværelse av noen forhold som, i forskerens vurdering, vil hindre deltakeren i å fullføre hele studien, forvirre studieresultatene, eller gjøre studie deltakelse ikke i deltakerens beste interesse.