Un estudio clínico para evaluar la seguridad y eficacia de la inyección GT801 en el tratamiento de enfermedades autoinmunes refractarias de moderadas a graves

Criterios de inclusión:

• 1. El participante o su representante legal firma voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
• 2. Edad entre 18 y 65 años (inclusive) en el momento de firmar el consentimiento informado, independientemente del género.
• 3. Los participantes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) deben cumplir los siguientes criterios:
• a) Cumplir los criterios de clasificación 2019 de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR) para LES.
• b) Puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2000) ≥ 6, con al menos una puntuación de órgano Grado A (manifestación grave) o dos Grado B (manifestación moderada) del Índice del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG-2004), o ambos; o puntuación SLEDAI-2000 ≥ 8.
• c) Cumplir la definición de enfermedad refractaria o recidivante: Sin respuesta al tratamiento convencional durante más de 6 meses, o reactivación de la enfermedad tras alcanzar la remisión. El tratamiento convencional se define como el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida más al menos uno de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab y tabalumab.
• 4. Los participantes con Miopatía Inflamatoria Idiopática (MII) deben cumplir los siguientes criterios:
• a) Cumplir los criterios de clasificación 2017 de EULAR/ACR para miopatía inflamatoria (incluyendo Dermatomiositis [DM], Polimiositis [PM], Síndrome Antisintetasa [SAS] y Miopatía Necrotizante [MN]).
• b) Positivo para anticuerpos específicos de miositis o anticuerpos asociados a miositis.
• c) Debe tener MII moderada a grave en el cribado, definida como puntuación de Prueba Manual Muscular-8 (MMT-8) ≥ 142, o puntuación MMT-8 < 142 más cumplir 2 de los siguientes criterios:
• 1) Evaluación Global del Médico (PGA) (Escala Visual Analógica [EVA]) ≥ 2 cm (en una EVA de 10 cm).
• 2) Evaluación Global del Paciente (PtGA) (EVA) ≥ 2 cm (en una EVA de 10 cm).
• 3) Puntuación del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) > 0.25.
• 4) Elevación de una o más enzimas musculares (creatina quinasa [CK], lactato deshidrogenasa [LDH], aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT]) ≥ 1.5 × Límite Superior Normal (LSN).
• d) Cumplir la definición de enfermedad refractaria/recidivante o progresiva:
• 1) Refractaria/recidivante: Sin respuesta al tratamiento convencional durante más de 6 meses, o reactivación de la enfermedad tras alcanzar la remisión. El tratamiento convencional se define como el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida más al menos uno de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab y tabalumab.
• 2) Progresiva: Desarrollo de miositis empeorada o enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva.
• 5. Los participantes con Esclerosis Sistémica (ES) deben cumplir los siguientes criterios:
• a) Cumplir los criterios de clasificación 2013 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para ES.
• b) Positivo para autoanticuerpos relacionados con ES.
• c) Cumplir la definición de enfermedad refractaria/recidivante o progresiva:
• 1) Refractaria/recidivante: Sin respuesta al tratamiento convencional durante más de 6 meses, o reactivación de la enfermedad tras alcanzar la remisión. El tratamiento convencional se define como el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida más al menos uno de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab y tabalumab.
• 2) Refractaria/recidivante: Sin respuesta al tratamiento convencional durante más de 6 meses, o reactivación de la enfermedad tras alcanzar la remisión. El tratamiento convencional se define como el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida más al menos uno de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab y tabalumab.
• 6. Los participantes con Vasculitis Asociada a ANCA (VAA) deben cumplir los siguientes criterios:
• a) Cumplir los criterios de clasificación 2022 de ACR/EULAR para vasculitis asociada a ANCA, incluyendo Poliangitis Microscópica (PAM), Granulomatosis con Poliangitis (GPA) y Granulomatosis Eosinofílica con Poliangitis (GEPA).
• b) Positivo para anticuerpos relacionados con ANCA (mieloperoxidasa-ANCA [MPO-ANCA] o proteasa 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Puntuación de la Escala de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥ 15 puntos (puntuación total: 63 puntos), indicando vasculitis activa.
• d) Cumplir la definición de enfermedad refractaria/recidivante: Sin respuesta al tratamiento convencional durante más de 6 meses, o reactivación de la enfermedad tras alcanzar la remisión. El tratamiento convencional se define como el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida más al menos uno de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab y tabalumab.
• 7. Los participantes con Síndrome de Sjögren deben cumplir los siguientes criterios:
• a) Cumplir los criterios del Grupo de Consenso Americano-Europeo (AECG) 2002 para Síndrome de Sjögren primario o los criterios de clasificación 2016 de ACR/EULAR.
• b) Puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren de EULAR (ESSDAI) ≥ 6.
• c) Positivo para anticuerpos anti-SSA/Ro.
• d) Cumplir la definición de enfermedad refractaria/recidivante: Sin respuesta al tratamiento convencional durante más de 6 meses, o reactivación de la enfermedad tras alcanzar la remisión. El tratamiento convencional se define como el uso de glucocorticoides y ciclofosfamida más al menos uno de los siguientes agentes inmunomoduladores: antimaláricos, azatioprina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos incluyendo rituximab, belimumab y tabalumab.
• 8. Los resultados de las pruebas de laboratorio en el cribado deben cumplir los siguientes criterios (excluyendo indicadores relacionados con la enfermedad del estudio):
• a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 × 10⁹/L.
• b) Hemoglobina ≥ 80 g/L; Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alanina Aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN; Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (a menos que las elevaciones de ALT y/o AST sean evaluadas por el investigador como relacionadas con Polimiositis [PM] o Dermatomiositis [DM]); Bilirrubina Total (TBIL) < 2 × LSN (para participantes con síndrome de Gilbert, Bilirrubina Directa [DBIL] ≤ 1.5 × LSN).
• d) Tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min.
• e) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA) ≤ 1.5 × LSN; Tiempo de Protrombina (TP) ≤ 1.5 × LSN.
• f) Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥ 50% confirmada por ecocardiografía, sin anomalías clínicamente significativas detectadas en el electrocardiograma (ECG).
• g) Saturación de oxígeno basal > 92% medida en aire ambiente.
• 9. Las mujeres con potencial de gestación deben:
• a) Tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero de β-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en el cribado, confirmado por el investigador.
• b) Aceptar evitar la lactancia materna durante la participación en el estudio hasta al menos 1 año después de la inyección de GT801 o hasta que las células GT801 ya no sean detectables mediante dos pruebas consecutivas de citometría de flujo, lo que ocurra más tarde.
• c) Los participantes masculinos con parejas sexuales y las participantes femeninas con potencial de gestación deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o preservativos) desde el cribado hasta al menos 1 año después de la inyección de GT801 o hasta que las células GT801 ya no sean detectables mediante dos pruebas consecutivas de citometría de flujo, lo que ocurra más tarde. Los participantes masculinos deben aceptar usar preservativos durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres con potencial de gestación durante al menos 1 año después de la inyección de GT801, incluso después de una vasectomía exitosa.

Criterios de exclusión:

• 1. Participantes con LES
• a. Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos.
• b. Participantes con crisis lúpica; o aquellos con enfermedades concurrentes que requieran el uso de fármacos prohibidos por el protocolo, que sean considerados no elegibles para la inscripción por el investigador.
• 2. Participantes con MII
• a. Miositis por cuerpos de inclusión (MCI) documentada, polimiositis (PM) o dermatomiositis (DM) inducida por fármacos, PM o DM asociada a malignidad, o miopatías no inflamatorias (por ejemplo, distrofia muscular).
• b. Manifestaciones de enfermedad extramuscular no controladas relacionadas con PM o DM:
• 1) Enfermedad pulmonar intersticial (EPI): Capacidad vital forzada (CVF) < 55% o necesidad de oxigenoterapia.
• 2) Manifestaciones de disfagia grave que, en el juicio del investigador, aumentarían el riesgo del participante de participar en el ensayo clínico.
• 3) Manifestaciones cardíacas graves (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, anomalías de conducción que requieran tratamiento, o infarto de miocardio) que, en el juicio del investigador, aumentarían el riesgo del participante de participar en el ensayo clínico.
• 3. Participantes con ES
• a. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave asociada a ES que sea incontrolable con tratamiento médico.
• b. Afectación del tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado y grueso) relacionada con ES rápidamente progresiva que requiera nutrición parenteral; ectasia vascular antral gástrica activa.
• c. EPI no controlada o rápidamente progresiva con saturación de oxígeno (SaO₂) < 92% (en aire ambiente en reposo); o necesidad de soporte de ventilación mecánica dentro de 1 año antes de firmar el formulario de consentimiento informado.
• 4. Participantes con Vasculitis Asociada a ANCA (VAA)
• a. Presencia de glomerulonefritis rápidamente progresiva, mononeuritis múltiple aguda o afectación del sistema nervioso central (SNC) no relacionada con VAA en el cribado.
• b. Vasculitis grave que amenace la vida (incluyendo hemorragia alveolar difusa, insuficiencia respiratoria, perforación intestinal o hemorragia masiva, vasculitis cerebral, vasculitis cardíaca, etc.).
• c. Vasculitis secundaria (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, púrpura de Henoch-Schönlein, inducida por fármacos, relacionada con malignidad, relacionada con infección, inmunodeficiencia primaria, etc.).
• 5. Participantes con Síndrome de Sjögren (SS)
• a. Presencia de manifestaciones graves de enfermedad primaria de Sjögren (pSjD) sistémica mal controladas en la línea basal que, en la evaluación del investigador, colocarían al participante en riesgo excesivo, incluyendo citopenia asociada a pSjD de Grado ≥ 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE).
• b. Síndrome de Sjögren secundario con un diagnóstico primario de otras enfermedades autoinmunes confirmadas (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y enfermedad inflamatoria intestinal).
• c. Uso regular de medicamentos conocidos por causar xerostomía/queratoconjuntivitis seca (un efecto secundario mayor común).
• d. Enfermedades concomitantes que puedan interferir con la evaluación de la eficacia del síndrome de Sjögren primario, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, gota, sarcoidosis, amiloidosis, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad relacionada con IgG4, etc.

Todos los participantes:

• 6. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad grave o alergias.
• 7. Detección de anticuerpos anti-poliéster de etilenglicol (anti-PEG) preexistentes en el cuerpo antes de la infusión de GT801.
• 8. Contraindicaciones o reacciones de hipersensibilidad a cualquier componente del producto en investigación.
• 9. Antecedentes de las siguientes enfermedades cardíacas:
• a. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la Asociación de Nueva York (NYHA).
• b. Infarto de miocardio o cirugía de revascularización coronaria dentro de los 6 meses previos al cribado.
• c. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable no causado por respuesta vasovagal o deshidratación; o intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms en el cribado; antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave.
• 10. Antecedentes de cualquier malignidad o tumor maligno activo dentro de los 5 años previos al cribado, excepto las siguientes condiciones: tumores en estadio temprano tratados con intención curativa (carcinoma in situ o tumores en Estadio I, melanoma primario no ulcerativo con profundidad < 1 mm y sin afectación ganglionar), carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma ductal in situ de mama que haya recibido tratamiento potencialmente curativo.
• 11. Cualquier otra enfermedad autoinmune conocida además de la enfermedad del estudio.
• 12. Uso prolongado de fármacos anticoagulantes que afecten la función de coagulación.
• 13. Síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica confirmada dentro de los 6 meses previos al cribado (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.); tendencias hemorrágicas y trombóticas hereditarias o adquiridas (por ejemplo, hemofilia, trastornos de la coagulación, hipersplenismo, etc.); eventos trombóticos arteriales o venosos dentro de los 6 meses previos al cribado (por ejemplo, enfermedades cerebrovasculares incluyendo hemorragia cerebral e infarto cerebral, trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar).
• 14. Presencia de afecciones médicas subyacentes graves en el cribado, tales como:
• a. Evidencia de infecciones virales, bacterianas, fúngicas o de otro tipo no controladas que requieran terapia intravenosa sistémica.
• b. Evidencia clínica clara de demencia o estado mental alterado.
• c. Antecedentes de cualquier otra enfermedad del sistema nervioso central o trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico grave, demencia, enfermedad de Parkinson, psicosis).
• 15. Resultados positivos para cualquiera de las siguientes pruebas:
• a. Anticuerpos del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) positivos.
• b. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo; o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) por encima del límite inferior de cuantificación del ensayo.
• c. Anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) positivos con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de cuantificación del ensayo.
• d. Anticuerpos de sífilis positivos (excluyendo resultados falsos positivos causados por enfermedades subyacentes).
• 16. Resultados positivos para pruebas de ADN de citomegalovirus (CMV) o ADN del virus de Epstein-Barr (VEB).
• 17. Tuberculosis activa o latente que no haya recibido tratamiento adecuado antes del cribado.
• 18. Recepción de otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas previas a la firma del formulario de consentimiento informado (FCI); o el intervalo entre la fecha de firma del FCI y la última dosis de la participación previa en un ensayo clínico todavía está dentro de las 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo.
• 19. Recepción de terapia de plasmaféresis o terapia de inmunoadsorción dentro de las 4 semanas previas a la administración del producto en investigación.
• 20. Recepción de terapia con fármacos dirigidos a células B dentro de 1 semana antes de la administración del producto en investigación, incluyendo pero no limitado a rituximab, belimumab, tabalumab, etc.
• 21. Recepción de terapia biológica como anticuerpos anti-TNF-α dentro de las 12 semanas previas a la administración del producto en investigación.
• 22. Uso de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, metotrexato, etc., dentro de las 2 semanas previas a la administración del producto en investigación.
• 23. Recepción de terapia con antagonistas del receptor Fc neonatal (FcRn) (por ejemplo, efgartigimod, etc.) dentro de las 3 semanas previas a la administración del producto en investigación.
• 24. Recepción de terapia de inhibición del complemento (por ejemplo, eculizumab, etc.) dentro de las 3 semanas previas a la administración del producto en investigación.
• 25. Vacunación con vacunas vivas atenuadas o vacunas de ARNm dentro de las 8 semanas previas a la inscripción; o vacunas inactivadas dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
• 26. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas al cribado, o cirugía planificada durante el período de estudio.
• 27. Antecedentes de trasplante de órganos.
• 28. Recepción previa de terapia con células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida a cualquier antígeno.
• 29. Presencia de cualquier condición que, en el juicio del investigador, impediría al participante completar todo el ensayo, confundiría los resultados del ensayo o haría que la participación en el ensayo no fuera del mejor interés del participante.