Een klinische studie om de veiligheid en werkzaamheid van GT801-injectie bij de behandeling van matig tot ernstige refractaire auto-immuunziekten te evalueren

Inclusiecriteria:

• 1. De deelnemer of hun wettelijke vertegenwoordiger ondertekent vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier en is bereid en in staat om de studieprocedures na te leven.
• 2. Leeftijd 18 tot 65 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, ongeacht geslacht.
• 3. Deelnemers met systemische lupus erythematosus (SLE) moeten aan de volgende criteria voldoen:
• a) Voldoen aan de classificatiecriteria van de European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 voor SLE.
• b) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) score ≥ 6, met ten minste één British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Graad A (ernstige manifestatie) of twee Graad B (matige manifestatie) orgaanscores, of beide; of SLEDAI-2000 score ≥ 8.
• c) Voldoen aan de definitie van refractaire of recidiverende ziekte: Geen respons op conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-reactivering na het bereiken van remissie. Conventionele behandeling wordt gedefinieerd als het gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide plus ten minste één van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en tabalumab.
• 4. Deelnemers met idiopathische inflammatoire myopathie (IIM) moeten aan de volgende criteria voldoen:
• a) Voldoen aan de EULAR/ACR classificatiecriteria 2017 voor inflammatoire myopathie (inclusief dermatomyositis [DM], polymyositis [PM], antisynthetase syndroom [ASS], en necrotiserende myopathie [NM]).
• b) Positief voor myositis-specifieke antilichamen of myositis-geassocieerde antilichamen.
• c) Moet matige tot ernstige IIM hebben bij screening, gedefinieerd als Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score ≥ 142, of MMT-8 score < 142 plus voldoen aan 2 van de volgende criteria:
• 1) Physician Global Assessment (PGA) (Visuele Analoge Schaal [VAS]) ≥ 2 cm (op een 10-cm VAS).
• 2) Patient Global Assessment (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (op een 10-cm VAS).
• 3) Health Assessment Questionnaire (HAQ) score > 0,25.
• 4) Verhoging van één of meer spierenzymen (creatinekinase [CK], lactaatdehydrogenase [LDH], aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT]) ≥ 1,5 × bovenste limiet van normaal (ULN).
• d) Voldoen aan de definitie van refractaire/recidiverende of progressieve ziekte:
• 1) Refractair/recidiverend: Geen respons op conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-reactivering na het bereiken van remissie. Conventionele behandeling wordt gedefinieerd als het gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide plus ten minste één van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en tabalumab.
• 2) Progressief: Ontwikkeling van verslechterende myositis of snel progressieve interstitiële longziekte.
• 5. Deelnemers met systemische sclerose (SSc) moeten aan de volgende criteria voldoen:
• a) Voldoen aan de American College of Rheumatology (ACR) classificatiecriteria 2013 voor SSc.
• b) Positief voor SSc-gerelateerde autoantilichamen.
• c) Voldoen aan de definitie van refractaire/recidiverende of progressieve ziekte:
• 1) Refractair/recidiverend: Geen respons op conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-reactivering na het bereiken van remissie. Conventionele behandeling wordt gedefinieerd als het gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide plus ten minste één van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en tabalumab.
• 2) Refractair/recidiverend: Geen respons op conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-reactivering na het bereiken van remissie. Conventionele behandeling wordt gedefinieerd als het gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide plus ten minste één van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en tabalumab.
• 6. Deelnemers met ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) moeten aan de volgende criteria voldoen:
• a) Voldoen aan de ACR/EULAR classificatiecriteria 2022 voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis (MPA), granulomatose met polyangiitis (GPA), en eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA).
• b) Positief voor ANCA-gerelateerde antilichamen (myeloperoxidase-ANCA [MPO-ANCA] of protease 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 punten (totaalscore: 63 punten), wat actieve vasculitis aangeeft.
• d) Voldoen aan de definitie van refractaire/recidiverende ziekte: Geen respons op conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-reactivering na het bereiken van remissie. Conventionele behandeling wordt gedefinieerd als het gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide plus ten minste één van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en tabalumab.
• 7. Deelnemers met syndroom van Sjögren moeten aan de volgende criteria voldoen:
• a) Voldoen aan de American-European Consensus Group (AECG) criteria 2002 voor primair syndroom van Sjögren of de ACR/EULAR classificatiecriteria 2016.
• b) EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥ 6.
• c) Positief voor anti-SSA/Ro antilichamen.
• d) Voldoen aan de definitie van refractaire/recidiverende ziekte: Geen respons op conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden, of ziekte-reactivering na het bereiken van remissie. Conventionele behandeling wordt gedefinieerd als het gebruik van glucocorticosteroïden en cyclofosfamide plus ten minste één van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische middelen inclusief rituximab, belimumab en tabalumab.
• 8. Laboratoriumtestresultaten bij screening moeten aan de volgende criteria voldoen (exclusief indicatoren gerelateerd aan de studieziekte):
• a) Absoluut neutrofiel aantal ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b) Hemoglobine ≥ 80 g/L; Bloedplaatjesaantal ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (tenzij verhogingen van ALT en/of AST door de onderzoeker worden beoordeeld als gerelateerd aan polymyositis [PM] of dermatomyositis [DM]); Totaal bilirubine (TBIL) < 2 × ULN (voor deelnemers met syndroom van Gilbert, Direct bilirubine [DBIL] ≤ 1,5 × ULN).
• d) Creatinineklaring ≥ 30 mL/min.
• e) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• f) Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% bevestigd door echocardiografie, zonder klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen gedetecteerd.
• g) Baseline zuurstofsaturatie > 92% gemeten op kamertemperatuur lucht.
• 9. Vrouwen met kinderwens moeten:
• a) Een negatief serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstestresultaat hebben bij screening, bevestigd door de onderzoeker.
• b) Akkoord gaan met het vermijden van borstvoeding tijdens studiedeelname tot ten minste 1 jaar na GT801-injectie of totdat GT801-cellen niet meer detecteerbaar zijn door twee opeenvolgende flowcytometrietests, wat later is.
• c) Mannelijke deelnemers met seksuele partners en vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (bijv. orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten of condooms) vanaf screening tot ten minste 1 jaar na GT801-injectie of totdat GT801-cellen niet meer detecteerbaar zijn door twee opeenvolgende flowcytometrietests, wat later is. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens seksueel contact met zwangere vrouwen of vrouwen met kinderwens gedurende ten minste 1 jaar na GT801-injectie, zelfs na succesvolle vasectomie.

Exclusiecriteria:

• 1. Deelnemers met SLE
• a. Geneesmiddel-geïnduceerde systemische lupus erythematosus.
• b. Deelnemers met lupus crisis; of degenen met gelijktijdige ziekten die het gebruik van protocol-verboden geneesmiddelen vereisen, die door de onderzoeker als niet in aanmerking komend voor insluiting worden geacht.
• 2. Deelnemers met IIM
• a. Gedocumenteerde inclusion body myositis (IBM), geneesmiddel-geïnduceerde polymyositis (PM) of dermatomyositis (DM), maligniteit-geassocieerde PM of DM, of niet-inflammatoire myopathieën (bijv. spierdystrofie).
• b. Ongecontroleerde extramusculaire ziekte manifestaties gerelateerd aan PM of DM:
• 1) ILD: Geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 55% of behoefte aan zuurstoftherapie.
• 2) Ernstige dysfagie manifestaties die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van de deelnemer op deelname aan de klinische studie zouden verhogen.
• 3) Ernstige cardiale manifestaties (bijv. congestief hartfalen, hartritmestoornissen, geleidingsafwijkingen die behandeling vereisen, of myocardinfarct) die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van de deelnemer op deelname aan de klinische studie zouden verhogen.
• 3. Deelnemers met SSc
• a. Ernstige SSc-geassocieerde pulmonale arteriële hypertensie (PAH) die niet controleerbaar is met medische behandeling.
• b. Snel progressieve SSc-gerelateerde betrokkenheid van het onderste maag-darmkanaal (dunne en dikke darm) die parenterale voeding vereist; actieve gastrische antrale vasculaire ectasie.
• c. Ongecontroleerde of snel progressieve ILD met zuurstofsaturatie (SaO₂) < 92% (op kamertemperatuur lucht in rust); of behoefte aan mechanische ventilatieondersteuning binnen 1 jaar voorafgaand aan ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
• 4. Deelnemers met ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV)
• a. Aanwezigheid van snel progressieve glomerulonefritis, acute mononeuritis multiplex, of centrale zenuwstelsel (CZS) betrokkenheid niet gerelateerd aan AAV bij screening.
• b. Levensbedreigende ernstige vasculitis (inclusief diffuse alveolaire bloeding, respiratoir falen, darmperforatie of massale bloeding, cerebrale vasculitis, cardiale vasculitis, etc.).
• c. Secundaire vasculitis (bijv. systemische lupus erythematosus, Henoch-Schönlein purpura, geneesmiddel-geïnduceerde, maligniteit-gerelateerde, infectie-gerelateerde, primaire immunodeficiëntie, etc.).
• 5. Deelnemers met syndroom van Sjögren (SS)
• a. Aanwezigheid van slecht gecontroleerde ernstige systemische primaire Sjögren ziekte (pSjD) manifestaties bij baseline die, naar beoordeling van de onderzoeker, de deelnemer aan excessief risico zouden blootstellen, inclusief pSjD-geassocieerde cytopenie van Graad ≥ 2 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• b. Secundair syndroom van Sjögren met een primaire diagnose van andere bevestigde auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, sclerodermie, en inflammatoire darmziekte).
• c. Regelmatig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze xerostomie/keratoconjunctivitis sicca veroorzaken (een veelvoorkomende belangrijke bijwerking).
• d. Gelijktijdige ziekten die de effectiviteitsbeoordeling van primair syndroom van Sjögren kunnen verstoren, bijv. inflammatoire darmziekte, jicht, sarcoïdose, amyloidose, graft-versus-host ziekte, IgG4-gerelateerde ziekte, etc.

Alle Deelnemers:

• 6. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties of allergieën.
• 7. Detectie van pre-existente anti-polyethyleenglycol (anti-PEG) antilichamen in het lichaam vóór GT801-infusie.
• 8. Contra-indicaties voor of overgevoeligheidsreacties op enig onderdeel van het onderzoeksproduct.
• 9. Geschiedenis van de volgende hartziekten:
• a. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen.
• b. Myocardinfarct of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
• c. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope niet veroorzaakt door vasovagale respons of uitdroging; of gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 ms bij screening; geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
• 10. Geschiedenis van enige actieve maligniteit of kwaadaardige tumor binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve de volgende aandoeningen: vroege stadia tumoren behandeld met curatieve intentie (carcinoma in situ of Stadium I tumoren, niet-ulceratieve primaire melanoom met diepte < 1 mm en geen lymfeklierbetrokkenheid), basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, of ductaal carcinoom in situ van de borst die potentieel curatieve behandeling heeft ondergaan.
• 11. Enige andere bekende auto-immuunziekten naast de studieziekte.
• 12. Langdurig gebruik van antistollingsmiddelen die de stollingsfunctie beïnvloeden.
• 13. Klinisch significante bloedsymptomen of bevestigde bloedingstendens binnen 6 maanden voorafgaand aan screening (bijv. gastro-intestinale bloeding, hemorrhagische maagzweer, etc.); erfelijke of verworven bloeding- en trombosetendensen (bijv. hemofilie, stollingsstoornissen, hypersplenisme, etc.); arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan screening (bijv. cerebrovasculaire ziekten inclusief hersenbloeding en herseninfarct, diepe veneuze trombose, en/of longembolie).
• 14. Aanwezigheid van ernstige onderliggende medische aandoeningen bij screening, zoals:
• a. Bewijs van ongecontroleerde virale, bacteriële, schimmel- of andere infecties die systemische intraveneuze therapie vereisen.
• b. Duidelijk klinisch bewijs van dementie of veranderde mentale status.
• c. Geschiedenis van enige andere centrale zenuwstelselziekten of neurodegeneratieve aandoeningen (bijv. epilepsie, convulsies, verlamming, afasie, beroerte, ernstig traumatisch hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, psychose).
• 15. Positieve resultaten voor een van de volgende tests:
• a. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief.
• b. Hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief; of hepatitis B kern-antilichaam (HBcAb) positief met hepatitis B-virus (HBV)-DNA niveaus boven de onderste limiet van kwantificering van de assay.
• c. Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief met HCV RNA niveaus boven de onderste limiet van kwantificering van de assay.
• d. Syfilis antilichaam positief (exclusief vals-positieve resultaten veroorzaakt door onderliggende ziekten).
• 16. Positieve resultaten voor cytomegalovirus (CMV) DNA of Epstein-Barr-virus (EBV) DNA testen.
• 17. Actieve tuberculose of latente tuberculose die niet de juiste behandeling heeft gekregen voorafgaand aan screening.
• 18. Ontvangst van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF); of het interval tussen de ICF-ondertekeningsdatum en de laatste dosis van de vorige klinische studiedeelname is nog binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, wat langer is.
• 19. Ontvangst van plasma-uitwisselingstherapie of immunoadsorptietherapie binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct.
• 20. Ontvangst van B-cel-gericht geneesmiddeltherapie binnen 1 week voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct, inclusief maar niet beperkt tot rituximab, belimumab, tabalumab, etc.
• 21. Ontvangst van biologische therapie zoals anti-TNF-α antilichamen binnen 12 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct.
• 22. Gebruik van tacrolimus, cyclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, mycophenolzuur, methotrexaat, etc., binnen 2 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct.
• 23. Ontvangst van neonatale Fc-receptor (FcRn) antagonisttherapie (bijv. efgartigimod, etc.) binnen 3 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct.
• 24. Ontvangst van complementremmende therapie (bijv. eculizumab, etc.) binnen 3 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct.
• 25. Vaccinatie met levende verzwakte vaccins of mRNA-vaccins binnen 8 weken voorafgaand aan insluiting; of geïnactiveerde vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan insluiting.
• 26. Grote chirurgie binnen 8 weken voorafgaand aan screening, of geplande chirurgie tijdens de studieperiode.
• 27. Geschiedenis van orgaantransplantatie.
• 28. Eerdere ontvangst van chimeer antigeen receptor T-cel (CAR-T) therapie gericht op elk antigeen.
• 29. Aanwezigheid van enige aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, zouden voorkomen dat de deelnemer de gehele studie voltooit, studieresultaten zouden verwarren, of studiedeelname niet in het beste belang van de deelnemer zou maken.