Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности инъекции GT801 при лечении умеренных и тяжелых рефрактерных аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

• 1. Участник или его законный представитель добровольно подписывает письменную форму информированного согласия и готов и способен соблюдать процедуры исследования.
• 2. Возраст от 18 до 65 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия, независимо от пола.
• 3. Участники с системной красной волчанкой (СКВ) должны соответствовать следующим критериям:
• a) Соответствовать классификационным критериям Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2019 года для СКВ.
• b) Индекс активности системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2000) ≥ 6, с хотя бы одним органным баллом степени A (тяжелое проявление) или двумя баллами степени B (умеренное проявление) по индексу оценки группы по изучению волчанки Британских островов (BILAG-2004), или обоими; или SLEDAI-2000 ≥ 8.
• c) Соответствовать определению рефрактерного или рецидивирующего заболевания: отсутствие ответа на стандартное лечение более 6 месяцев или реактивация заболевания после достижения ремиссии. Стандартное лечение определяется как применение глюкокортикоидов и циклофосфамида плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и табалумаб.
• 4. Участники с идиопатическими воспалительными миопатиями (ИВМ) должны соответствовать следующим критериям:
• a) Соответствовать классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года для воспалительной миопатии (включая дерматомиозит [ДМ], полимиозит [ПМ], антисинтетазный синдром [АСС] и некротизирующую миопатию [НМ]).
• b) Положительный результат на миозит-специфические антитела или миозит-ассоциированные антитела.
• c) Должны иметь умеренную или тяжелую ИВМ при скрининге, определяемую как балл по ручному мышечному тестированию-8 (MMT-8) ≥ 142, или балл MMT-8 < 142 плюс соответствие 2 из следующих критериев:
• 1) Общая оценка врача (PGA) (визуальная аналоговая шкала [ВАШ]) ≥ 2 см (по 10-сантиметровой ВАШ).
• 2) Общая оценка пациента (PtGA) (ВАШ) ≥ 2 см (по 10-сантиметровой ВАШ).
• 3) Балл по опроснику оценки здоровья (HAQ) > 0,25.
• 4) Повышение одного или нескольких мышечных ферментов (креатинкиназа [КК], лактатдегидрогеназа [ЛДГ], аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ]) ≥ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН).
• d) Соответствовать определению рефрактерного/рецидивирующего или прогрессирующего заболевания:
• 1) Рефрактерное/рецидивирующее: отсутствие ответа на стандартное лечение более 6 месяцев или реактивация заболевания после достижения ремиссии. Стандартное лечение определяется как применение глюкокортикоидов и циклофосфамида плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и табалумаб.
• 2) Прогрессирующее: развитие ухудшающегося миозита или быстро прогрессирующей интерстициальной болезни легких.
• 5. Участники с системной склеродермией (ССД) должны соответствовать следующим критериям:
• a) Соответствовать классификационным критериям Американского колледжа ревматологии (ACR) 2013 года для ССД.
• b) Положительный результат на аутоантитела, связанные с ССД.
• c) Соответствовать определению рефрактерного/рецидивирующего или прогрессирующего заболевания:
• 1) Рефрактерное/рецидивирующее: отсутствие ответа на стандартное лечение более 6 месяцев или реактивация заболевания после достижения ремиссии. Стандартное лечение определяется как применение глюкокортикоидов и циклофосфамида плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и табалумаб.
• 2) Рефрактерное/рецидивирующее: отсутствие ответа на стандартное лечение более 6 месяцев или реактивация заболевания после достижения ремиссии. Стандартное лечение определяется как применение глюкокортикоидов и циклофосфамида плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и табалумаб.
• 6. Участники с АНЦА-ассоциированными васкулитами (ААВ) должны соответствовать следующим критериям:
• a) Соответствовать классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита, включая микроскопический полиангиит (МПА), гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА).
• b) Положительный результат на антитела, связанные с АНЦА (миелопероксидаза-АНЦА [МПО-АНЦА] или протеиназа 3-АНЦА [ПР3-АНЦА]).
• c) Балл по шкале активности васкулита Бирмингема (BVAS) ≥ 15 баллов (общий балл: 63 балла), что указывает на активный васкулит.
• d) Соответствовать определению рефрактерного/рецидивирующего заболевания: отсутствие ответа на стандартное лечение более 6 месяцев или реактивация заболевания после достижения ремиссии. Стандартное лечение определяется как применение глюкокортикоидов и циклофосфамида плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и табалумаб.
• 7. Участники с синдромом Шегрена должны соответствовать следующим критериям:
• a) Соответствовать критериям Американско-европейской консенсусной группы (AECG) 2002 года для первичного синдрома Шегрена или классификационным критериям ACR/EULAR 2016 года.
• b) Балл по индексу активности заболевания синдрома Шегрена EULAR (ESSDAI) ≥ 6.
• c) Положительный результат на антитела к SSA/Ro.
• d) Соответствовать определению рефрактерного/рецидивирующего заболевания: отсутствие ответа на стандартное лечение более 6 месяцев или реактивация заболевания после достижения ремиссии. Стандартное лечение определяется как применение глюкокортикоидов и циклофосфамида плюс по крайней мере одного из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и табалумаб.
• 8. Результаты лабораторных тестов при скрининге должны соответствовать следующим критериям (за исключением показателей, связанных с исследуемым заболеванием):
• a) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л.
• b) Гемоглобин ≥ 80 г/л; количество тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л.
• c) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (если только повышение АЛТ и/или АСТ не оценено исследователем как связанное с полимиозитом [ПМ] или дерматомиозитом [ДМ]); общий билирубин (ОБ) < 2 × ВГН (для участников с синдромом Жильбера прямой билирубин [ПБ] ≤ 1,5 × ВГН).
• d) Скорость клубочковой фильтрации по креатинину ≥ 30 мл/мин.
• e) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.
• f) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, подтвержденная эхокардиографией, без выявленных клинически значимых отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ).
• g) Базовая сатурация кислорода > 92%, измеренная на комнатном воздухе.
• 9. Женщины детородного возраста должны:
• a) Иметь отрицательный результат теста на беременность по сывороточному β-хорионическому гонадотропину (β-ХГЧ) при скрининге, подтвержденный исследователем.
• b) Согласиться избегать грудного вскармливания во время участия в исследовании до как минимум 1 года после инъекции GT801 или до тех пор, пока клетки GT801 не перестанут обнаруживаться двумя последовательными тестами проточной цитометрии, в зависимости от того, что наступит позже.
• c) Мужчины-участники с половыми партнерами и женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные устройства или презервативы) начиная со скрининга до как минимум 1 года после инъекции GT801 или до тех пор, пока клетки GT801 не перестанут обнаруживаться двумя последовательными тестами проточной цитометрии, в зависимости от того, что наступит позже. Мужчины-участники должны согласиться использовать презервативы во время полового контакта с беременными женщинами или женщинами детородного возраста в течение как минимум 1 года после инъекции GT801, даже после успешной вазэктомии.

Критерии исключения:

• 1. Участники с СКВ
• a. Лекарственно-индуцированная системная красная волчанка.
• b. Участники с волчаночным кризом; или те, у кого есть сопутствующие заболевания, требующие применения препаратов, запрещенных протоколом, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения.
• 2. Участники с ИВМ
• a. Документированный миозит с тельцами включения (IBM), лекарственно-индуцированный полимиозит (ПМ) или дерматомиозит (ДМ), ассоциированный со злокачественными новообразованиями ПМ или ДМ, или невоспалительные миопатии (например, мышечная дистрофия).
• b. Неконтролируемые внемышечные проявления заболевания, связанные с ПМ или ДМ:
• 1) ИБЛ: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 55% или потребность в кислородной терапии.
• 2) Тяжелые проявления дисфагии, которые, по мнению исследователя, увеличат риск участия пациента в клиническом испытании.
• 3) Тяжелые кардиальные проявления (например, застойная сердечная недостаточность, сердечная аритмия, нарушения проводимости, требующие лечения, или инфаркт миокарда), которые, по мнению исследователя, увеличат риск участия пациента в клиническом испытании.
• 3. Участники с ССД
• a. Тяжелая легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), ассоциированная с ССД, неконтролируемая медикаментозным лечением.
• b. Быстро прогрессирующее поражение нижних отделов желудочно-кишечного тракта (тонкая и толстая кишка), связанное с ССД, требующее парентерального питания; активная сосудистая эктазия антрального отдела желудка.
• c. Неконтролируемая или быстро прогрессирующая ИБЛ с сатурацией кислорода (SaO₂) < 92% (на комнатном воздухе в покое); или потребность в поддержке механической вентиляции легких в течение 1 года до подписания формы информированного согласия.
• 4. Участники с АНЦА-ассоциированными васкулитами (ААВ)
• a. Наличие быстро прогрессирующего гломерулонефрита, острого множественного мононеврита или поражения центральной нервной системы (ЦНС), не связанного с ААВ, при скрининге.
• b. Угрожающий жизни тяжелый васкулит (включая диффузное альвеолярное кровоизлияние, дыхательную недостаточность, перфорацию кишечника или массивное кровотечение, церебральный васкулит, кардиальный васкулит и т.д.).
• c. Вторичный васкулит (например, системная красная волчанка, пурпура Шенлейна-Геноха, лекарственно-индуцированный, связанный со злокачественными новообразованиями, инфекционный, первичный иммунодефицит и т.д.).
• 5. Участники с синдромом Шегрена (СШ)
• a. Наличие плохо контролируемых тяжелых системных проявлений первичной болезни Шегрена (пБШ) на исходном уровне, которые, по оценке исследователя, подвергнут участника чрезмерному риску, включая ассоциированную с пБШ цитопению степени ≥ 2 по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE).
• b. Вторичный синдром Шегрена с первичным диагнозом других подтвержденных аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и воспалительные заболевания кишечника).
• c. Регулярное применение лекарств, известных как вызывающие ксеростомию/синдром сухого глаза (частый серьезный побочный эффект).
• d. Сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффективности первичного синдрома Шегрена, например, воспалительные заболевания кишечника, подагра, саркоидоз, амилоидоз, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь, связанная с IgG4, и т.д.

Все участники:

• 6. Анамнез тяжелых реакций гиперчувствительности или аллергии.
• 7. Обнаружение пре-existing антител к полиэтиленгликолю (анти-ПЭГ) в организме до инфузии GT801.
• 8. Противопоказания или реакции гиперчувствительности к любому компоненту исследуемого продукта.
• 9. Анамнез следующих сердечных заболеваний:
• a. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• b. Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга.
• c. Анамнез клинически значимой желудочковой аритмии или необъяснимого синкопе, не вызванного вазовагальной реакцией или дегидратацией; или скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс при скрининге; анамнез тяжелой неишемической кардиомиопатии.
• 10. Анамнез любого активного злокачественного новообразования или злокачественной опухоли в течение 5 лет до скрининга, за исключением следующих состояний: опухоли ранней стадии, леченные с целью излечения (карцинома in situ или опухоли I стадии, неязвенная первичная меланома с глубиной < 1 мм и без поражения лимфатических узлов), базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или протоковая карцинома in situ молочной железы, прошедшие потенциально излечивающее лечение.
• 11. Любые другие известные аутоиммунные заболевания, кроме исследуемого заболевания.
• 12. Длительное применение антикоагулянтных препаратов, влияющих на функцию свертывания крови.
• 13. Клинически значимые симптомы кровотечения или подтвержденная склонность к кровотечениям в течение 6 месяцев до скрининга (например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка и т.д.); наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, нарушения свертываемости крови, гиперспленизм и т.д.); артериальные или венозные тромботические события в течение 6 месяцев до скрининга (например, цереброваскулярные заболевания, включая внутримозговое кровоизлияние и инфаркт мозга, тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии).
• 14. Наличие тяжелых основных медицинских состояний при скрининге, таких как:
• a. Признаки неконтролируемой вирусной, бактериальной, грибковой или другой инфекции, требующей системной внутривенной терапии.
• b. Явные клинические признаки деменции или измененного психического статуса.
• c. Анамнез любых других заболеваний центральной нервной системы или нейродегенеративных расстройств (например, эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, психоз).
• 15. Положительные результаты любого из следующих тестов:
• a. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• b. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg); или положительный результат на антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с уровнями ДНК вируса гепатита B (HBV) выше нижнего предела количественного определения анализа.
• c. Положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV) с уровнями РНК HCV выше нижнего предела количественного определения анализа.
• d. Положительный результат на антитела к сифилису (за исключением ложноположительных результатов, вызванных основными заболеваниями).
• 16. Положительные результаты тестирования на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) или ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).
• 17. Активный туберкулез или латентный туберкулез, не получивший соответствующего лечения до скрининга.
• 18. Получение других исследуемых препаратов в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия (ИС); или интервал между датой подписания ИС и последней дозой предыдущего участия в клиническом испытании все еще находится в пределах 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше.
• 19. Получение терапии плазмафереза или иммуносорбции в течение 4 недель до введения исследуемого продукта.
• 20. Получение терапии препаратами, нацеленными на B-клетки, в течение 1 недели до введения исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь, ритуксимаб, белимумаб, табалумаб и т.д.
• 21. Получение биологической терапии, такой как антитела к ФНО-α, в течение 12 недель до введения исследуемого продукта.
• 22. Применение такролимуса, циклоспорина, азатиоприна, микофенолата мофетила, микофеноловой кислоты, метотрексата и т.д. в течение 2 недель до введения исследуемого продукта.
• 23. Получение терапии антагонистами неонатального Fc-рецептора (FcRn) (например, эфгартигимод и т.д.) в течение 3 недель до введения исследуемого продукта.
• 24. Получение терапии ингибиторами комплемента (например, экулизумаб и т.д.) в течение 3 недель до введения исследуемого продукта.
• 25. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами или мРНК-вакцинами в течение 8 недель до включения; или инактивированными вакцинами в течение 4 недель до включения.
• 26. Крупная хирургическая операция в течение 8 недель до скрининга или запланированная операция в период исследования.
• 27. Анамнез трансплантации органов.
• 28. Предыдущее получение терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T), нацеленными на любой антиген.
• 29. Наличие любых состояний, которые, по мнению исследователя, помешают участнику завершить все испытание, исказят результаты испытания или сделают участие в испытании не в интересах участника.