Kliininen tutkimus GT801-injektion turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi kohtalaisen-vaikeiden refraktooristen autoimmuunisairauksien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• 1. Osallistuja tai hänen laillinen edustajansa allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuslomakkeen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä.
• 2. Ikä 18–65 vuotta (mukaan lukien) tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamishetkellä, sukupuolesta riippumatta.
• 3. Systeemiseen lupus erythematosus (SLE) sairastavilla osallistujilla on täytettävä seuraavat kriteerit:
• a) Täytettävä vuoden 2019 Euroopan reumatologiliitto/Amerikan reumatologikollegin (EULAR/ACR) luokituskriteerit SLE:lle.
• b) Systeeminen lupus erythematosus -taudin aktiivisuusindeksi 2000 (SLEDAI-2000) pistemäärä ≥ 6, vähintään yhden British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) luokan A (vakava ilmenemismuoto) tai kahden luokan B (kohtalainen ilmenemismuoto) elinpistemäärän kanssa, tai molempien; tai SLEDAI-2000 pistemäärä ≥ 8.
• c) Täytettävä refraktaarin tai uusiutuvan taudin määritelmä: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan, tai taudin uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen. Perinteinen hoito määritellään glukokortikoidien ja syklofosfamidin käytöksi plus vähintään yksi seuraavista immunomodulaattorisista lääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja tabalumab.
• 4. Idiopaattiseen tulehdukselliseen myopatiaan (IIM) sairastavilla osallistujilla on täytettävä seuraavat kriteerit:
• a) Täytettävä vuoden 2017 EULAR/ACR luokituskriteerit tulehdukselliselle myopatialle (mukaan lukien dermatomyosiitti [DM], polymyosiitti [PM], antisyntetaasisyndrooma [ASS] ja nekrotisoiva myopatia [NM]).
• b) Positiivinen myosiittispesifeille vasta-aineille tai myosiittiin liittyville vasta-aineille.
• c) On oltava kohtalaisesta vakavaan IIM kartoituksen aikana, määriteltynä Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) pistemäärä ≥ 142, tai MMT-8 pistemäärä < 142 plus täyttäen 2 seuraavista kriteereistä:
• 1) Lääkärin globaali arvio (PGA) (visuaalinen analogiaskaala [VAS]) ≥ 2 cm (10 cm VAS-asteikolla).
• 2) Potilaan globaali arvio (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (10 cm VAS-asteikolla).
• 3) Health Assessment Questionnaire (HAQ) pistemäärä > 0.25.
• 4) Yhden tai useamman lihasentsyymin (kreatiinikinaasi [CK], laktaattidehydrogenaasi [LDH], aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasi [ALT]) kohonnut taso ≥ 1.5 × yläraja (ULN).
• d) Täytettävä refraktaarin/uusiutuvan tai etenevän taudin määritelmä:
• 1) Refraktaari/uusiutuva: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan, tai taudin uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen. Perinteinen hoito määritellään glukokortikoidien ja syklofosfamidin käytöksi plus vähintään yksi seuraavista immunomodulaattorisista lääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja tabalumab.
• 2) Etenevä: Myosiitin paheneminen tai nopeasti etenevä interstitiaalinen keuhkosairaus.
• 5. Systeemiseen skleroosiin (SSc) sairastavilla osallistujilla on täytettävä seuraavat kriteerit:
• a) Täytettävä vuoden 2013 Amerikan reumatologikollegin (ACR) luokituskriteerit SSc:lle.
• b) Positiivinen SSc:hen liittyville auto-vasta-aineille.
• c) Täytettävä refraktaarin/uusiutuvan tai etenevän taudin määritelmä:
• 1) Refraktaari/uusiutuva: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan, tai taudin uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen. Perinteinen hoito määritellään glukokortikoidien ja syklofosfamidin käytöksi plus vähintään yksi seuraavista immunomodulaattorisista lääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja tabalumab.
• 2) Refraktaari/uusiutuva: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan, tai taudin uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen. Perinteinen hoito määritellään glukokortikoidien ja syklofosfamidin käytöksi plus vähintään yksi seuraavista immunomodulaattorisista lääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja tabalumab.
• 6. ANCA-yhdistettyyn vaskuliittiin (AAV) sairastavilla osallistujilla on täytettävä seuraavat kriteerit:
• a) Täytettävä vuoden 2022 ACR/EULAR luokituskriteerit ANCA-yhdistetylle vaskuliitille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti (MPA), granulomatoosi polyangiitin kanssa (GPA) ja eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa (EGPA).
• b) Positiivinen ANCA:han liittyville vasta-aineille (myleloperoksidaasi-ANCA [MPO-ANCA] tai proteinaasi 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Birmingham Vaskuliitin Aktiivisuuspistemäärä (BVAS) ≥ 15 pistettä (kokonaispistemäärä: 63 pistettä), osoittaen aktiivista vaskuliittia.
• d) Täytettävä refraktaarin/uusiutuvan taudin määritelmä: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan, tai taudin uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen. Perinteinen hoito määritellään glukokortikoidien ja syklofosfamidin käytöksi plus vähintään yksi seuraavista immunomodulaattorisista lääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja tabalumab.
• 7. Sjögrenin syndroomaan sairastavilla osallistujilla on täytettävä seuraavat kriteerit:
• a) Täytettävä vuoden 2002 Amerikkalais-eurooppalaisen konsensusryhmän (AECG) kriteerit primaariselle Sjögrenin syndroomalle tai vuoden 2016 ACR/EULAR luokituskriteerit.
• b) EULAR Sjögrenin syndrooman taudin aktiivisuusindeksi (ESSDAI) pistemäärä ≥ 6.
• c) Positiivinen anti-SSA/Ro-vasta-aineille.
• d) Täytettävä refraktaarin/uusiutuvan taudin määritelmä: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan, tai taudin uusiutuminen remission saavuttamisen jälkeen. Perinteinen hoito määritellään glukokortikoidien ja syklofosfamidin käytöksi plus vähintään yksi seuraavista immunomodulaattorisista lääkkeistä: antimalarialääkkeet, atsatiopriini, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi ja tabalumab.
• 8. Laboratoriotutkimusten tulosten kartoituksen aikana on täytettävä seuraavat kriteerit (tutkimustautiin liittymättömät indikaattorit pois lukien):
• a) Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1.5 × 10⁹/L.
• b) Hemoglobiini ≥ 80 g/L; trombosyyttimäärä ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alaniniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN (paitsi jos tutkija arvioi ALT:n ja/tai AST:n kohonneet tasot liittyvän polymyosiittiin [PM] tai dermatomyosiittiin [DM]); kokonaisbilirubiini (TBIL) < 2 × ULN (Gilbertin syndroomaa sairastavilla osallistujilla, suora bilirubiini [DBIL] ≤ 1.5 × ULN).
• d) Kreatiniinin clearance ≥ 30 ml/min.
• e) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1.5 × ULN; protrombiiniaika (PT) ≤ 1.5 × ULN.
• f) Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % varmistettuna ekokardiografialla, ilman kliinisesti merkittäviä sydänsähkökäyrän (EKG) poikkeavuuksia.
• g) Perustilan hapen kyllästys > 92 % mitattuna huoneilmassa.
• 9. Lastensynnytyskykyisillä naisilla on:
• a) Oltava negatiivinen seerumin β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) raskaustesti tulos kartoituksen aikana, tutkijan vahvistamana.
• b) Suostuttava välttämään rintaruokintaa tutkimukseen osallistumisen aikana vähintään 1 vuoden ajan GT801-injektion jälkeen tai kunnes GT801-solut eivät enää ole havaittavissa kahdella peräkkäisellä virtaussytometriatestillä, kumpi myöhemmin.
• c) Miesosallistujilla, joilla on seksuaalisia kumppaneita, ja lastensynnytyskykyisillä naisosallistujilla on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (esim. ehkäisypillereitä, kohdun sisäisiä ehkäisylaitteita tai kondomeja) kartoituksesta alkaen vähintään 1 vuoden ajan GT801-injektion jälkeen tai kunnes GT801-solut eivät enää ole havaittavissa kahdella peräkkäisellä virtaussytometriatestillä, kumpi myöhemmin. Miesosallistujien on suostuttava käyttämään kondomia seksuaalisessa kontaktissa raskaana olevien naisten tai lastensynnytyskykyisten naisten kanssa vähintään 1 vuoden ajan GT801-injektion jälkeen, myös onnistuneen vasektomian jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. SLE:hen sairastavat osallistujat
• a. Lääkeaineiden aiheuttama systeeminen lupus erythematosus.
• b. Osallistujat, joilla on lupuskriisi; tai joilla on samanaikaisia sairauksia, jotka vaativat tutkimussuunnitelman kieltämien lääkkeiden käyttöä, ja jotka tutkija katsoo kelpaamattomiksi osallistumaan.
• 2. IIM:ään sairastavat osallistujat
• a. Dokumentoitu sisälmykseen liittyvä myosiitti (IBM), lääkeaineiden aiheuttama polymyosiitti (PM) tai dermatomyosiitti (DM), pahanlaatuiseen kasvaimeen liittyvä PM tai DM, tai ei-tulehdukselliset myopatiat (esim. lihasdystrofia).
• b. Hallitsemattomat lihasten ulkopuoliset taudin ilmenemismuodot, jotka liittyvät PM:ään tai DM:ään:
• 1) ILD: Pakotettu elinpituus (FVC) < 55 % tai happiterapian tarve.
• 2) Vakavat nielemisvaikeuden ilmenemismuodot, jotka tutkijan arvion mukaan lisäisivät osallistujan riskiä osallistua kliiniseen tutkimukseen.
• 3) Vakavat sydänilmenemismuodot (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriöt, johtumishäiriöt, jotka vaativat hoitoa, tai sydäninfarkti), jotka tutkijan arvion mukaan lisäisivät osallistujan riskiä osallistua kliiniseen tutkimukseen.
• 3. SSc:hen sairastavat osallistujat
• a. Vakava SSc:hen liittyvä keuhkovaltimon korkeapaine (PAH), jota ei voida hallita lääkityksellä.
• b. Nopeasti etenevä SSc:hen liittyvä ala-ruoansulatuskanavan (ohut- ja paksusuoli) osallistuminen, joka vaatii parenteraalista ravitsemusta; aktiivinen mahalaukun antrumin verisuonien laajentuma.
• c. Hallitsematon tai nopeasti etenevä ILD hapen kyllästyksellä (SaO₂) < 92 % (huoneilmassa levossa); tai mekaanisen hengityksen tuen tarve 1 vuoden kuluessa tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta.
• 4. ANCA-yhdistettyyn vaskuliittiin (AAV) sairastavat osallistujat
• a. Nopeasti etenevän glomerulonefriitin, akuutin mononeuriitti monoplexin tai keskushermoston (CNS) osallistumisen esiintyminen, joka ei liity AAV:hen kartoituksen aikana.
• b. Henkeä uhkaava vakava vaskuliitti (mukaan lukien diffuusi alveolaarinen verenvuoto, hengitysvajaatoiminta, suoliston perforaatio tai massiivinen verenvuoto, aivovaskuliitti, sydänvaskuliitti jne.).
• c. Toissijainen vaskuliitti (esim. systeeminen lupus erythematosus, Henoch-Schönleinin purpura, lääkeaineiden aiheuttama, pahanlaatuiseen kasvaimeen liittyvä, infektioon liittyvä, primaarinen immunipuutos jne.).
• 5. Sjögrenin syndroomaan (SS) sairastavat osallistujat
• a. Huonosti hallittujen vakavien systeemisten primaarisen Sjögrenin taudin (pSjD) ilmenemismuotojen esiintyminen perustilassa, jotka tutkijan arvion mukaan asettaisivat osallistujan liialliseen riskiin, mukaan lukien pSjD:hen liittyvä sytopenia luokassa ≥ 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) mukaan.
• b. Toissijainen Sjögrenin syndrooma, jossa ensisijainen diagnoosi on muista varmistetuista autoimmuunisairauksista (esim. reumaattinen artriitti, systeeminen lupus erythematosus, sklerodermia ja tulehduksellinen suolistosairaus).
• c. Säännöllinen lääkkeiden käyttö, joid tiedetään aiheuttavan kuivaa suuta/kuivaa silmää (yleinen vakava sivuvaikutus).
• d. Samanaikaiset sairaudet, jotka voivat häiritä primaarisen Sjögrenin syndrooman tehon arviointia, esim. tulehduksellinen suolistosairaus, kihti, sarkoidoosi, amyloidoosi, siirre vs. isäntä -sairaus, IgG4-liittyvä sairaus jne.

Kaikki osallistujat:

• 6. Historia vakavista yliherkkyysreaktioista tai allergioista.
• 7. Ennalta olevien anti-polyetyleeniglykoli (anti-PEG) vasta-aineiden havaitseminen kehossa ennen GT801-infuusiota.
• 8. Vastavaiheet tai yliherkkyysreaktiot tutkimustuotteen mihin tahansa ainesosaan.
• 9. Historia seuraavista sydäntautisairauksista:
• a. New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
• b. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden kuluessa ennen kartoitusaikaa.
• c. Historia kliinisesti merkittävästä kammiorytminhäiriöstä tai selittämättömästä pyörtymyksestä, joka ei johtunut vasovagaalisesta reaktiosta tai dehydraatiosta; tai korjattu QT-väli (QTc) > 480 ms kartoituksen aikana; historia vakavasta ei-iskeemisesta kardiomyopatiasta.
• 10. Historia mistä tahansa aktiivisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta tai pahanlaatuisesta kasvaimesta 5 vuoden kuluessa ennen kartoitusaikaa, paitsi seuraavissa olosuhteissa: varhaisvaiheen kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti (carcinoma in situ tai vaiheen I kasvaimet, ei-ulseroiva primaarinen melanooma syvyydellä < 1 mm ja ilman imusolmukkeen osallistumista), ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, kohdunkaulan carcinoma in situ tai rinnan kanavan carcinoma in situ, jotka on hoidettu mahdollisesti parantavasti.
• 11. Mitkään muut tunnetut autoimmuunisairaudet tutkimustaudin lisäksi.
• 12. Pitkäaikainen verenohennuslääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat hyytymistoimintaan.
• 13. Kliinisesti merkittävät verenvuoto-oireet tai vahvistettu verenvuototaipumus 6 kuukauden kuluessa ennen kartoitusaikaa (esim. ruoansulatuskanavan verenvuoto, verenvuotava mahahaava jne.); perinnölliset tai hankitut verenvuoto- ja tromboositaipumukset (esim. hemofilia, hyytymishäiriöt, hypersplenismi jne.); valtimon tai laskimon tromboositapahtumat 6 kuukauden kuluessa ennen kartoitusaikaa (esim. cerebrovaskulaariset sairaudet, mukaan lukien aivoverenvuoto ja aivoinfarkti, syvä laskimotromboosi ja/tai keuhkoembolia).
• 14. Vakavien taustalla olevien lääketieteellisten tilojen esiintyminen kartoituksen aikana, kuten:
• a. Todisteet hallitsemattomista viruksista, bakteereista, sienistä tai muista infektioista, jotka vaativat systeemistä laskimonsisäistä hoitoa.
• b. Selkeä kliininen todiste dementiaa tai muuttuneesta mielentilasta.
• c. Historia mistä tahansa muusta keskushermostosairaudesta tai neurodegeneratiivisesta häiriöstä (esim. epilepsia, kouristukset, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivotrauma, dementia, Parkinsonin tauti, psykoottinen häiriö).
• 15. Positiiviset tulokset jollekin seuraavista testeistä:
• a. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen.
• b. Hepatiitti B pintaa vasta-aine (HBsAg) positiivinen; tai hepatiitti B ydinvastaa-aine (HBcAb) positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-tasoilla yli testin määritysrajan.
• c. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen HCV RNA-tasoilla yli testin määritysrajan.
• d. Syfiliksen vasta-aine positiivinen (taustalla olevien sairauksien aiheuttamat väärät positiiviset tulokset pois lukien).
• 16. Positiiviset tulokset sytomegaloviruksen (CMV) DNA:lle tai Epstein-Barr -viruksen (EBV) DNA:lle.
• 17. Aktiivinen tuberkuloosi tai latentti tuberkuloosi, jota ei ole hoidettu asianmukaisesti ennen kartoitusaikaa.
• 18. Muiden tutkimuslääkkeiden saanti 4 viikon kuluessa ennen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) allekirjoittamista; tai väli ICF:n allekirjoituspäivän ja edellisen kliinisen tutkimuksen osallistumisen viimeisen annoksen välillä on edelleen lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi pidempi.
• 19. Plasmaerotus- tai immunoadsorptiohoidon saanti 4 viikon kuluessa ennen tutkimustuotteen antamista.
• 20. B-solukohdistetun lääkehoidon saanti 1 viikon kuluessa ennen tutkimustuotteen antamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen rituksimabiin, belimumabiin, tabalumabiin jne.
• 21. Biologisten hoitojen, kuten anti-TNF-α-vasta-aineiden, saanti 12 viikon kuluessa ennen tutkimustuotteen antamista.
• 22. Takrolimuusin, syklosporiinin, atsatiopriinin, mykofenolaattimofetiilin, mykofenolihapon, metotreksaatin jne. käyttö 2 viikon kuluessa ennen tutkimustuotteen antamista.
• 23. Vastasyntyneen Fc-reseptorin (FcRn) antagonistihoidon (esim. efgartigimodi jne.) saanti 3 viikon kuluessa ennen tutkimustuotteen antamista.
• 24. Komplementin estohoidon (esim. ekulizumab jne.) saanti 3 viikon kuluessa ennen tutkimustuotteen antamista.
• 25. Rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla tai mRNA-rokotteilla 8 viikon kuluessa ennen osallistumista; tai inaktivoituilla rokotteilla 4 viikon kuluessa ennen osallistumista.
• 26. Suuri leikkaus 8 viikon kuluessa ennen kartoitusaikaa, tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana.
• 27. Historia elinsiirrosta.
• 28. Aikaisempi kimeerisen antigeenireseptori T-solu (CAR-T) -hoito, joka kohdistuu mihin tahansa antigeeniin.
• 29. Minkä tahansa olosuhteiden esiintyminen, jotka tutkijan arvion mukaan estäisivät osallistujan suorittamasta koko tutkimusta, hämmentäisivät tutkimustuloksia tai tekisivät tutkimukseen osallistumisen osallistujan parhaan edun vastaiseksi.