Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność wstrzyknięcia GT801 w leczeniu umiarkowanych do ciężkich opornych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

• 1. Uczestnik lub jego przedstawiciel prawny dobrowolnie podpisuje pisemną świadomą zgodę i jest chętny oraz zdolny do przestrzegania procedur badania.
• 2. Wiek od 18 do 65 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody, niezależnie od płci.
• 3. Uczestnicy z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) muszą spełniać następujące kryteria:
• a) Spełniać kryteria klasyfikacyjne Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) z 2019 roku dla SLE.
• b) Wskaźnik aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego 2000 (SLEDAI-2000) ≥ 6, z co najmniej jednym wynikiem narządowym w skali British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) stopnia A (ciężka manifestacja) lub dwa stopnia B (umiarkowana manifestacja), lub obydwoma; lub wynik SLEDAI-2000 ≥ 8.
• c) Spełniać definicję choroby opornej lub nawracającej: Brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub reaktywacja choroby po osiągnięciu remisji.
  Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu plus co najmniej jednego z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tabalumab.
• 4. Uczestnicy z idiopatycznymi zapalnymi chorobami mięśni (IIM) muszą spełniać następujące kryteria:
• a) Spełniać kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2017 roku dla zapalnej choroby mięśni (w tym zapalenia skórno-mięśniowego [DM], zapalenia wielomięśniowego [PM], zespołu anty-syntetazowego [ASS] oraz miopatii martwiczej [NM]).
• a) Spełniać kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2017 roku dla zapalnej choroby mięśni (w tym zapalenia skórno-mięśniowego [DM], zapalenia wielomięśniowego [PM], zespołu anty-syntetazowego [ASS] oraz miopatii martwiczej [NM]).
• b) Dodatni wynik na przeciwciała swoiste dla zapalenia mięśni lub przeciwciała związane z zapaleniem mięśni.
• c) Musi występować umiarkowane do ciężkie IIM podczas badania przesiewowego, zdefiniowane jako wynik Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) ≥ 142, lub wynik MMT-8 < 142 plus spełnienie 2 z następujących kryteriów:
• 1) Ocena globalna lekarza (PGA) (skala wizualno-analogowa [VAS]) ≥ 2 cm (na 10-cm skali VAS).
• 2) Ocena globalna pacjenta (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (na 10-cm skali VAS).
• 3) Wynik Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) > 0,25.
• 4) Podwyższenie jednego lub więcej enzymów mięśniowych (kinaza kreatynowa [CK], dehydrogenaza mleczanowa [LDH], aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT]) ≥ 1,5 × górna granica normy (ULN).
• d) Spełniać definicję choroby opornej/nawracającej lub postępującej:
• 1) Oporna/nawracająca: Brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub reaktywacja choroby po osiągnięciu remisji.
  Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu plus co najmniej jednego z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tabalumab.
• 2) Postępująca: Rozwój pogarszającego się zapalenia mięśni lub szybko postępującej śródmiąższowej choroby płuc.
• 5. Uczestnicy z twardziną układową (SSc) muszą spełniać następujące kryteria:
• a) Spełniać kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology (ACR) z 2013 roku dla SSc.
• b) Dodatni wynik na autoprzeciwciała związane z SSc.
• c) Spełniać definicję choroby opornej/nawracającej lub postępującej:
• 1) Oporna/nawracająca: Brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub reaktywacja choroby po osiągnięciu remisji.
  Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu plus co najmniej jednego z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tabalumab.
• 2) Oporna/nawracająca: Brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub reaktywacja choroby po osiągnięciu remisji.
  Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu plus co najmniej jednego z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tabalumab.
• 6. Uczestnicy z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV) muszą spełniać następujące kryteria:
• a) Spełniać kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2022 roku dla zapalenia naczyń związanego z ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA), ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) oraz eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (EGPA).
• b) Dodatni wynik na przeciwciała związane z ANCA (mieloperoksydaza-ANCA [MPO-ANCA] lub proteinaza 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 punktów (łączny wynik: 63 punkty), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.
• d) Spełniać definicję choroby opornej/nawracającej: Brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub reaktywacja choroby po osiągnięciu remisji.
  Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu plus co najmniej jednego z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tabalumab.
• 7. Uczestnicy z zespołem Sjögrena muszą spełniać następujące kryteria:
• a) Spełniać kryteria American-European Consensus Group (AECG) z 2002 roku dla pierwotnego zespołu Sjögrena lub kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 roku.
• b) Wynik EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6.
• c) Dodatni wynik na przeciwciała anty-SSA/Ro.
• d) Spełniać definicję choroby opornej/nawracającej: Brak odpowiedzi na leczenie konwencjonalne przez ponad 6 miesięcy lub reaktywacja choroby po osiągnięciu remisji.
  Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu plus co najmniej jednego z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tabalumab.
• 8. Wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego muszą spełniać następujące kryteria (z wyłączeniem wskaźników związanych z badaną chorobą):
• a) Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b) Hemoglobina ≥ 80 g/L; liczba płytek krwi ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × ULN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN (chyba że podwyższenia ALT i/lub AST są ocenione przez badacza jako związane z zapaleniem wielomięśniowym [PM] lub zapaleniem skórno-mięśniowym [DM]); całkowita bilirubina (TBIL) < 2 × ULN (dla uczestników z zespołem Gilberta, bilirubina bezpośrednia [DBIL] ≤ 1,5 × ULN).
• d) Współczynnik klirensu kreatyniny ≥ 30 ml/min.
• e) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN; czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• f) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% potwierdzona echokardiografią, bez wykrytych klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG).
• g) Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% mierzone w powietrzu atmosferycznym.
• 9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą:
• a) Mieć ujemny wynik testu ciążowego na surowicę β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) podczas badania przesiewowego, potwierdzony przez badacza.
• b) Zgadzać się na unikanie karmienia piersią podczas udziału w badaniu do co najmniej 1 roku po wstrzyknięciu GT801 lub do momentu, gdy komórki GT801 nie będą już wykrywalne w dwóch kolejnych testach cytometrii przepływowej, w zależności od tego, co nastąpi później.
• c) Uczestnicy płci męskiej z partnerami seksualnymi i uczestniczki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych (np. doustnych środków antykoncepcyjnych, wkładek domacicznych lub prezerwatyw) od badania przesiewowego do co najmniej 1 roku po wstrzyknięciu GT801 lub do momentu, gdy komórki GT801 nie będą już wykrywalne w dwóch kolejnych testach cytometrii przepływowej, w zależności od tego, co nastąpi później.
  Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na używanie prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub w wieku rozrodczym przez co najmniej 1 rok po wstrzyknięciu GT801, nawet po udanej wazektomii.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Uczestnicy z SLE
• a. Toczeń rumieniowaty układowy wywołany lekami.
• b. Uczestnicy z kryzysem toczniowym; lub ci z współistniejącymi chorobami wymagającymi stosowania leków zabronionych w protokole, którzy są uznawani przez badacza za niekwalifikujących się do włączenia.
• 2. Uczestnicy z IIM
• a. Udokumentowane wtrętowe zapalenie mięśni (IBM), zapalenie wielomięśniowe (PM) lub zapalenie skórno-mięśniowe (DM) wywołane lekami, PM lub DM związane z nowotworem lub niezapalne miopatie (np. dystrofia mięśniowa).
• b. Niekontrolowane pozamięśniowe manifestacje choroby związane z PM lub DM:
• 1) Śródmiąższowa choroba płuc (ILD): Wymuszona pojemność życiowa (FVC) < 55% lub konieczność terapii tlenowej.
• 2) Ciężkie objawy dysfagii, które, według oceny badacza, zwiększyłyby ryzyko uczestnika w badaniu klinicznym.
• 3) Ciężkie objawy sercowe (np. zastoinowa niewydolność serca, arytmia, nieprawidłowości przewodzenia wymagające leczenia lub zawał mięśnia sercowego), które, według oceny badacza, zwiększyłyby ryzyko uczestnika w badaniu klinicznym.
• 3. Uczestnicy z SSc
• a. Ciężkie nadciśnienie płucne (PAH) związane z SSc, które jest niekontrolowane leczeniem farmakologicznym.
• b. Szybko postępujące zajęcie dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelito cienkie i grube) związane z SSc wymagające żywienia pozajelitowego; czynna ektazja naczyniowa odźwiernika żołądka.
• c. Niekontrolowana lub szybko postępująca ILD z nasyceniem tlenem (SaO₂) < 92% (w powietrzu atmosferycznym w spoczynku); lub konieczność wsparcia wentylacji mechanicznej w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody.
• 4. Uczestnicy z zapaleniem naczyń związanym z ANCA (AAV)
• a. Obecność szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, ostrego zapalenia pojedynczych nerwów lub zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) niezwiązanego z AAV podczas badania przesiewowego.
• b. Zagrażające życiu ciężkie zapalenie naczyń (w tym rozlane krwawienie pęcherzykowe, niewydolność oddechowa, perforacja jelita lub masywne krwawienie, zapalenie naczyń mózgowych, zapalenie naczyń serca itp.).
• c. Wtórne zapalenie naczyń (np. toczeń rumieniowaty układowy, plamica Schönleina-Henocha, wywołane lekami, związane z nowotworem, związane z infekcją, pierwotny niedobór odporności itp.).
• 5. Uczestnicy z zespołem Sjögrena (SS)
• a. Obecność źle kontrolowanych ciężkich manifestacji pierwotnej choroby Sjögrena (pSjD) na początku badania, które, według oceny badacza, narażałyby uczestnika na nadmierne ryzyko, w tym cytopenię związaną z pSjD stopnia ≥ 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• b. Wtórny zespół Sjögrena z pierwotnym rozpoznaniem innych potwierdzonych chorób autoimmunologicznych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina, choroba zapalna jelit).
• c. Regularne stosowanie leków znanych z powodowania kserostomii/zapalenia rogówki i spojówek (częsty główny efekt uboczny).
• d. Współistniejące choroby, które mogą zakłócać ocenę skuteczności pierwotnego zespołu Sjögrena, np. choroba zapalna jelit, dna moczanowa, sarkoidoza, amyloidoza, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, choroba związana z IgG4 itp.

Wszyscy uczestnicy:

• 6. Wywiad ciężkich reakcji nadwrażliwości lub alergii.
• 7. Wykrycie wcześniej istniejących przeciwciał przeciwko polietylenoglikolowi (anty-PEG) w organizmie przed infuzją GT801.
• 8. Przeciwwskazania lub reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek składnik produktu badawczego.
• 9. Wywiad następujących chorób serca:
• a. Zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• b. Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• c. Wywiad klinicznie istotnej arytmii komorowej lub niewyjaśnionej utraty przytomności nie spowodowanej reakcją wazowagalną lub odwodnieniem; lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms podczas badania przesiewowego; wywiad ciężkiej kardiomiopatii niedokrwiennej.
• 10. Wywiad jakiegokolwiek aktywnego nowotworu złośliwego lub guza złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem następujących stanów: wczesne nowotwory leczone z intencją wyleczenia (rak in situ lub guzy stopnia I, nieowrzodziałe pierwotne czerniaki o głębokości < 1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych), rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak przewodowy in situ piersi, które przeszły potencjalnie lecznicze leczenie.
• 11. Jakiekolwiek inne znane choroby autoimmunologiczne poza badaną chorobą.
• 12. Długotrwałe stosowanie leków przeciwzakrzepowych wpływających na funkcję krzepnięcia.
• 13. Klinicznie istotne objawy krwawienia lub potwierdzona skłonność do krwawień w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzód krwotoczny żołądka itp.); dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, hipersplenizm itp.); zdarzenia zakrzepowe tętnicze lub żylne w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. choroby naczyniowo-mózgowe, w tym krwotok mózgowy i zawał mózgu, zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna).
• 14. Obecność ciężkich schorzeń podstawowych podczas badania przesiewowego, takich jak:
• a. Dowody niekontrolowanej infekcji wirusowej, bakteryjnej, grzybiczej lub innej wymagającej systemowej terapii dożylnej.
• b. Wyraźne kliniczne dowody demencji lub zmienionego stanu psychicznego.
• c. Wywiad jakichkolwiek innych chorób ośrodkowego układu nerwowego lub zaburzeń neurodegeneracyjnych (np. padaczka, drgawki, paraliż, afazja, udar, ciężki uraz czaszkowo-mózgowy, demencja, choroba Parkinsona, psychoza).
• 15. Dodatnie wyniki któregokolwiek z następujących testów:
• a. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
• b. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub dodatnie przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z poziomami DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) powyżej dolnej granicy oznaczalności testu.
• c. Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z poziomami RNA HCV powyżej dolnej granicy oznaczalności testu.
• d. Dodatnie przeciwciała przeciwki kiły (z wyłączeniem wyników fałszywie dodatnich spowodowanych chorobami podstawowymi).
• 16. Dodatnie wyniki testów DNA wirusa cytomegalii (CMV) lub DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV).
• 17. Aktywna gruźlica lub utajona gruźlica, która nie otrzymała odpowiedniego leczenia przed badaniem przesiewowym.
• 18. Przyjmowanie innych leków badawczych w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody (ICF); lub odstęp między datą podpisania ICF a ostatnią dawką z poprzedniego udziału w badaniu klinicznym jest wciąż w granicach 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, co jest dłuższe.
• 19. Poddanie się terapii wymiany osocza lub immunoadsorpcji w ciągu 4 tygodni przed podaniem produktu badawczego.
• 20. Przyjmowanie terapii lekami ukierunkowanymi na komórki B w ciągu 1 tygodnia przed podaniem produktu badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do, rytuksymabu, belimumabu, tabalumabu itp.
• 21. Przyjmowanie terapii biologicznej, takiej jak przeciwciała anty-TNF-α, w ciągu 12 tygodni przed podaniem produktu badawczego.
• 22. Stosowanie takrolimusu, cyklosporyny, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, kwasu mykofenolowego, metotreksatu itp. w ciągu 2 tygodni przed podaniem produktu badawczego.
• 23. Przyjmowanie terapii antagonistą receptora Fc noworodka (FcRn) (np. efgartigimod itp.) w ciągu 3 tygodni przed podaniem produktu badawczego.
• 24. Przyjmowanie terapii hamującej dopełniacz (np. ekulizumab itp.) w ciągu 3 tygodni przed podaniem produktu badawczego.
• 25. Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami lub szczepionkami mRNA w ciągu 8 tygodni przed rejestracją; lub szczepionkami inaktywowanymi w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• 26. Poważna operacja w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana operacja w okresie badania.
• 27. Wywiad przeszczepu narządu.
• 28. Wcześniejsze otrzymanie terapii komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR-T) ukierunkowanej na jakikolwiek antygen.
• 29. Obecność jakichkolwiek warunków, które, według oceny badacza, uniemożliwiłyby uczestnikowi ukończenie całego badania, zaburzyłyby wyniki badania lub sprawiły, że udział w badaniu nie byłby w najlepszym interesie uczestnika.