Klinická studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti injekce GT801 při léčbě středně těžkých až těžkých refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria zařazení:

• 1. Účastník nebo jeho zákonný zástupce dobrovolně podepíše písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen dodržovat studijní postupy.
• 2. Věk 18 až 65 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví.
• 3. Účastníci se systémovým lupus erythematodes (SLE) musí splňovat následující kritéria:
• a) Splňovat klasifikační kritéria Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) pro SLE z roku 2019.
• b) Skóre aktivity onemocnění systémového lupus erythematodes 2000 (SLEDAI-2000) ≥ 6, s alespoň jedním orgánovým skóre Britských ostrovů pro hodnocení lupusu (BILAG-2004) stupně A (závažná manifestace) nebo dvěma stupně B (středně závažná manifestace), nebo obojí; nebo SLEDAI-2000 skóre ≥ 8.
• c) Splňovat definici refrakterního nebo relabujícího onemocnění: Žádná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo reaktivace onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu plus alespoň jednoho z následujících imunomodulačních činidel: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu a tabalumabu.
• 4. Účastníci s idiopatickou zánětlivou myopatií (IIM) musí splňovat následující kritéria:
• a) Splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR pro zánětlivou myopatii z roku 2017 (včetně dermatomyositidy [DM], polymyositidy [PM], antisyntetázového syndromu [ASS] a nekrotizující myopatie [NM]).
• b) Pozitivita na myozitidě-specifické protilátky nebo myozitidě-asociované protilátky.
• c) Musí mít středně závažnou až závažnou IIM při screeningu, definovanou jako skóre manuálního svalového testu-8 (MMT-8) ≥ 142, nebo MMT-8 skóre < 142 plus splnění 2 z následujících kritérií:
• 1) Celkové hodnocení lékařem (PGA) (vizuální analogová škála [VAS]) ≥ 2 cm (na 10cm VAS).
• 2) Celkové hodnocení pacientem (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (na 10cm VAS).
• 3) Skóre dotazníku hodnocení zdraví (HAQ) > 0,25.
• 4) Zvýšení jedné nebo více svalových enzymů (kreatinkináza [CK], laktátdehydrogenáza [LDH], aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT]) ≥ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
• d) Splňovat definici refrakterního/relabujícího nebo progresivního onemocnění:
• 1) Refrakterní/relabující: Žádná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo reaktivace onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu plus alespoň jednoho z následujících imunomodulačních činidel: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu a tabalumabu.
• 2) Progresivní: Rozvoj zhoršující se myozitidy nebo rychle progresivní intersticiální plicní nemoci.
• 5. Účastníci se systémovou sklerodermií (SSc) musí splňovat následující kritéria:
• a) Splňovat klasifikační kritéria Americké vysoké školy revmatologie (ACR) pro SSc z roku 2013.
• b) Pozitivita na SSc-související autoprotilátky.
• c) Splňovat definici refrakterního/relabujícího nebo progresivního onemocnění:
• 1) Refrakterní/relabující: Žádná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo reaktivace onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu plus alespoň jednoho z následujících imunomodulačních činidel: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu a tabalumabu.
• 2) Refrakterní/relabující: Žádná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo reaktivace onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu plus alespoň jednoho z následujících imunomodulačních činidel: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu a tabalumabu.
• 6. Účastníci s vaskulitidou asociovanou s ANCA (AAV) musí splňovat následující kritéria:
• a) Splňovat klasifikační kritéria ACR/EULAR pro vaskulitidu asociovanou s ANCA z roku 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy (MPA), granulomatózy s polyangiitidou (GPA) a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA).
• b) Pozitivita na ANCA-související protilátky (myeloperoxidáza-ANCA [MPO-ANCA] nebo proteináza 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥ 15 bodů (celkové skóre: 63 bodů), indikující aktivní vaskulitidu.
• d) Splňovat definici refrakterního/relabujícího onemocnění: Žádná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo reaktivace onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu plus alespoň jednoho z následujících imunomodulačních činidel: antimalarika, azathioprin, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu a tabalumabu.
• 7. Účastníci se Sjögrenovým syndromem musí splňovat následující kritéria:
• a) Splňovat kritéria Americko-evropské konsenzuální skupiny (AECG) pro primární Sjögrenův syndrom z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2016.
• b) Skóre indexu aktivity onemocnění Sjögrenova syndromu EULAR (ESSDAI) ≥ 6.
• c) Pozitivita na protilátky anti-SSA/Ro.
• d) Splňovat definici refrakterního/relabujícího onemocnění: Žádná odpověď na konvenční léčbu po dobu delší než 6 měsíců, nebo reaktivace onemocnění po dosažení remise. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů a cyklofosfamidu plus alespoň jednoho z následujících imunomodulačních činidel: antimalarika, azathioprin, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická činidla včetně rituximabu, belimumabu a tabalumabu.
• 8. Výsledky laboratorních testů při screeningu musí splňovat následující kritéria (kromě ukazatelů souvisejících se studovaným onemocněním):
• a) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹/l.
• b) Hemoglobin ≥ 80 g/l; Počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l.
• c) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN; Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (pokud vyšetřující nehodnotí zvýšení ALT a/nebo AST jako související s polymyositidou [PM] nebo dermatomyositidou [DM]); Celkový bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (pro účastníky s Gilbertovým syndromem přímý bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN).
• d) Klírens kreatininu ≥ 30 ml/min.
• e) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• f) Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % potvrzená echokardiografií, bez zjištěných klinicky významných abnormalit elektrokardiogramu (EKG).
• g) Bazální saturace kyslíkem > 92 % měřená na pokojovém vzduchu.
• 9. Ženy v reprodukčním věku musí:
• a) Mít negativní výsledek těhotenského testu na sérový β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) při screeningu, potvrzený vyšetřujícím.
• b) Souhlasit s vyhýbáním se kojení během účasti ve studii až alespoň 1 rok po injekci GT801 nebo dokud buňky GT801 nejsou detekovatelné dvěma po sobě jdoucími testy průtokové cytometrie, podle toho, co nastane později.
• c) Mužští účastníci se sexuálními partnery a ženské účastnice v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod (např. orální antikoncepce, nitroděložní tělíska nebo kondomy) od screeningu až alespoň 1 rok po injekci GT801 nebo dokud buňky GT801 nejsou detekovatelné dvěma po sobě jdoucími testy průtokové cytometrie, podle toho, co nastane později. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním kondomů během sexuálního kontaktu s těhotnými ženami nebo ženami v reprodukčním věku alespoň 1 rok po injekci GT801, a to i po úspěšné vasektomii.

Kritéria vyloučení:

• 1. Účastníci se SLE
• a. Léky indukovaný systémový lupus erythematodes.
• b. Účastníci s lupusovou krizí; nebo ti se současnými onemocněními vyžadujícími použití léků zakázaných protokolem, kteří jsou vyšetřujícím považováni za nevhodné k zařazení.
• 2. Účastníci s IIM
• a. Doložená inkluzní tělesná myozitida (IBM), léky indukovaná polymyozitida (PM) nebo dermatomyozitida (DM), malignitou asociovaná PM nebo DM, nebo nezánětlivé myopatie (např. svalová dystrofie).
• b. Nekontrolované mimosvalové projevy onemocnění související s PM nebo DM:
• 1) ILD: Nucená vitální kapacita (FVC) < 55 % nebo potřeba oxygenoterapie.
• 2) Závažné projevy dysfagie, které podle úsudku vyšetřujícího zvýší riziko účasti účastníka v klinické studii.
• 3) Závažné srdeční projevy (např. městnavé srdeční selhání, arytmie, poruchy vedení vyžadující léčbu nebo infarkt myokardu), které podle úsudku vyšetřujícího zvýší riziko účasti účastníka v klinické studii.
• 3. Účastníci se SSc
• a. Závažná SSc-asociovaná plicní arteriální hypertenze (PAH), která není kontrolovatelná medikamentózní léčbou.
• b. Rychle progresivní postižení dolního gastrointestinálního traktu (tenké a tlusté střevo) související se SSc vyžadující parenterální výživu; aktivní gastrická antrální vaskulární ektazie.
• c. Nekontrolovaná nebo rychle progresivní ILD se saturací kyslíkem (SaO₂) < 92 % (na pokojovém vzduchu v klidu); nebo potřeba mechanické ventilační podpory do 1 roku před podpisem informovaného souhlasu.
• 4. Účastníci s vaskulitidou asociovanou s ANCA (AAV)
• a. Přítomnost rychle progresivní glomerulonefritidy, akutní mononeuritidy multiplex nebo postižení centrálního nervového systému (CNS) nesouvisejícího s AAV při screeningu.
• b. Život ohrožující závažná vaskulitida (včetně difuzního alveolárního krvácení, respiračního selhání, střevní perforace nebo masivního krvácení, cerebrální vaskulitidy, srdeční vaskulitidy atd.).
• c. Sekundární vaskulitida (např. systémový lupus erythematodes, Henoch-Schönleinova purpura, léky indukovaná, malignitou související, infekcí související, primární imunodeficience atd.).
• 5. Účastníci se Sjögrenovým syndromem (SS)
• a. Přítomnost špatně kontrolovaných závažných systémových projevů primárního Sjögrenova onemocnění (pSjD) v základním stavu, které podle posouzení vyšetřujícího vystaví účastníka nadměrnému riziku, včetně pSjD-asociované cytopenie stupně ≥ 2 podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE).
• b. Sekundární Sjögrenův syndrom s primární diagnózou jiných potvrzených autoimunitních onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, sklerodermie a zánětlivá onemocnění střev).
• c. Pravidelné užívání léků známých způsobujících xerostomii/keratokonjunktivitidu sicca (běžný závažný vedlejší účinek).
• d. Přidružená onemocnění, která mohou interferovat s hodnocením účinnosti primárního Sjögrenova syndromu, např. zánětlivá onemocnění střev, dna, sarkoidóza, amyloidóza, onemocnění štěpu proti hostiteli, onemocnění spojená s IgG4 atd.

Všichni účastníci:

• 6. Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí nebo alergií.
• 7. Detekce preexistujících protilátek proti polyethylenglykolu (anti-PEG) v těle před infuzí GT801.
• 8. Kontraindikace nebo hypersenzitivní reakce na jakoukoli složku zkoumaného přípravku.
• 9. Anamnéza následujících srdečních onemocnění:
• a. Městnavé srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV.
• b. Infarkt myokardu nebo koronární bypass do 6 měsíců před screeningem.
• c. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy nezpůsobené vazovagální odpovědí nebo dehydratací; nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms při screeningu; anamnéza závažné neischemické kardiomyopatie.
• 10. Anamnéza jakéhokoli aktivního maligního onemocnění nebo maligního tumoru do 5 let před screeningem, s výjimkou následujících stavů: časné nádory léčeny s kurativním záměrem (karcinom in situ nebo nádory stadia I, neulcerující primární melanom s hloubkou < 1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), bazocelulární karcinom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ nebo duktální karcinom in situ prsu, který podstoupil potenciálně kurativní léčbu.
• 11. Jakákoli jiná známá autoimunitní onemocnění kromě studovaného onemocnění.
• 12. Dlouhodobé užívání antikoagulačních léků ovlivňujících funkci srážení.
• 13. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo potvrzený krvácivý sklon do 6 měsíců před screeningem (např. gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed atd.); dědičné nebo získané krvácivé a trombotické sklony (např. hemofilie, poruchy srážení, hypersplenismus atd.); arteriální nebo venózní trombotické příhody do 6 měsíců před screeningem (např. cerebrovaskulární onemocnění včetně mozkového krvácení a infarktu, hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie).
• 14. Přítomnost závažných základních zdravotních stavů při screeningu, jako jsou:
• a. Důkaz nekontrolované virové, bakteriální, plísňové nebo jiné infekce vyžadující systémovou intravenózní terapii.
• b. Jasný klinický důkaz demence nebo změněného mentálního stavu.
• c. Anamnéza jakéhokoli jiného onemocnění centrálního nervového systému nebo neurodegenerativních poruch (např. epilepsie, křeče, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, závažné traumatické poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, psychóza).
• 15. Pozitivní výsledky kteréhokoli z následujících testů:
• a. Pozitivní protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV).
• b. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivní protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s hladinami DNA viru hepatitidy B (HBV) nad dolní mezí kvantifikace testu.
• c. Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s hladinami RNA HCV nad dolní mezí kvantifikace testu.
• d. Pozitivní protilátky proti syfilis (kromě falešně pozitivních výsledků způsobených základním onemocněním).
• 16. Pozitivní výsledky testování DNA cytomegaloviru (CMV) nebo Epstein-Barrově viru (EBV).
• 17. Aktivní tuberkulóza nebo latentní tuberkulóza, která nebyla před screeningem adekvátně léčena.
• 18. Podání jiných zkoumaných léků do 4 týdnů před podpisem informovaného souhlasu (ICF); nebo interval mezi datem podpisu ICF a poslední dávkou z předchozí účasti v klinické studii je stále do 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší.
• 19. Podání plazmaferézy nebo imunoabsorpční terapie do 4 týdnů před podáním zkoumaného přípravku.
• 20. Podání terapie cílené na B-buňky do 1 týdne před podáním zkoumaného přípravku, včetně, ale ne omezeno na, rituximab, belimumab, tabalumab atd.
• 21. Podání biologické terapie, jako jsou protilátky proti TNF-α, do 12 týdnů před podáním zkoumaného přípravku.
• 22. Užívání takrolimu, cyklosporinu, azathioprinu, mykofenolátu mofetilu, kyseliny mykofenolové, methotrexátu atd. do 2 týdnů před podáním zkoumaného přípravku.
• 23. Podání terapie antagonistou neonatálního Fc receptoru (FcRn) (např. efgartigimod atd.) do 3 týdnů před podáním zkoumaného přípravku.
• 24. Podání terapie inhibicí komplementu (např. ekulizumab atd.) do 3 týdnů před podáním zkoumaného přípravku.
• 25. Očkování živými atenuovanými vakcínami nebo mRNA vakcínami do 8 týdnů před zařazením; nebo inaktivovanými vakcínami do 4 týdnů před zařazením.
• 26. Velký chirurgický zákrok do 8 týdnů před screeningem, nebo plánovaný chirurgický zákrok během studijního období.
• 27. Anamnéza transplantace orgánů.
• 28. Předchozí podání terapie T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) cílené na jakýkoli antigen.
• 29. Přítomnost jakýchkoli stavů, které podle úsudku vyšetřujícího zabrání účastníkovi dokončit celou studii, zkreslí výsledky studie nebo činí účast ve studii v nejlepším zájmu účastníka.