Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der GT801-Injektion bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

• 1. Der Teilnehmer oder sein gesetzlicher Vertreter unterzeichnet freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung und ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten.
• 2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 bis 65 Jahre alt (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht.
• 3. Teilnehmer mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) müssen folgende Kriterien erfüllen:
• a) Die Klassifikationskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) von 2019 für SLE erfüllen.
• b) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000)-Score ≥ 6, mit mindestens einem British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Grad A (schwere Manifestation) oder zwei Grad B (moderate Manifestation) Organscores, oder beidem; oder SLEDAI-2000-Score ≥ 8.
• c) Die Definition von refraktärer oder rezidivierender Erkrankung erfüllen: Kein Ansprechen auf konventionelle Behandlung für mehr als 6 Monate oder Krankheitsreaktivierung nach Erreichen einer Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid plus mindestens einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab und Tabalumab.
• 4. Teilnehmer mit idiopathischer entzündlicher Myopathie (IIM) müssen folgende Kriterien erfüllen:
• a) Die EULAR/ACR-Klassifikationskriterien von 2017 für entzündliche Myopathie erfüllen (einschließlich Dermatomyositis [DM], Polymyositis [PM], Antisynthetase-Syndrom [ASS] und nekrotisierende Myopathie [NM]).
• b) Positiv für myositisspezifische Antikörper oder myositisassozierte Antikörper.
• c) Muss zum Screening eine moderate bis schwere IIM haben, definiert als Manual Muscle Testing-8 (MMT-8)-Score ≥ 142 oder MMT-8-Score < 142 plus Erfüllung von 2 der folgenden Kriterien:
• 1) Physician Global Assessment (PGA) (Visuelle Analogskala [VAS]) ≥ 2 cm (auf einer 10-cm-VAS).
• 2) Patient Global Assessment (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (auf einer 10-cm-VAS).
• 3) Health Assessment Questionnaire (HAQ)-Score > 0,25.
• 4) Erhöhung eines oder mehrerer Muskelenzyme (Kreatinkinase [CK], Laktatdehydrogenase [LDH], Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT]) ≥ 1,5 × obere Normgrenze (ULN).
• d) Die Definition von refraktärer/rezidivierender oder progredienter Erkrankung erfüllen:
• 1) Refraktär/rezidivierend: Kein Ansprechen auf konventionelle Behandlung für mehr als 6 Monate oder Krankheitsreaktivierung nach Erreichen einer Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid plus mindestens einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab und Tabalumab.
• 2) Progredient: Entwicklung einer sich verschlechternden Myositis oder rasch progredienter interstitieller Lungenerkrankung.
• 5. Teilnehmer mit systemischer Sklerose (SSc) müssen folgende Kriterien erfüllen:
• a) Die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) von 2013 für SSc erfüllen.
• b) Positiv für SSc-assoziierte Autoantikörper.
• c) Die Definition von refraktärer/rezidivierender oder progredienter Erkrankung erfüllen:
• 1) Refraktär/rezidivierend: Kein Ansprechen auf konventionelle Behandlung für mehr als 6 Monate oder Krankheitsreaktivierung nach Erreichen einer Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid plus mindestens einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab und Tabalumab.
• 2) Refraktär/rezidivierend: Kein Ansprechen auf konventionelle Behandlung für mehr als 6 Monate oder Krankheitsreaktivierung nach Erreichen einer Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid plus mindestens einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab und Tabalumab.
• 6. Teilnehmer mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) müssen folgende Kriterien erfüllen:
• a) Die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2022 für ANCA-assoziierte Vaskulitis erfüllen, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis (MPA), Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).
• b) Positiv für ANCA-assoziierte Antikörper (Myeloperoxidase-ANCA [MPO-ANCA] oder Proteinase 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 Punkte (Gesamtpunktzahl: 63 Punkte), was auf eine aktive Vaskulitis hinweist.
• d) Die Definition von refraktärer/rezidivierender Erkrankung erfüllen: Kein Ansprechen auf konventionelle Behandlung für mehr als 6 Monate oder Krankheitsreaktivierung nach Erreichen einer Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid plus mindestens einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab und Tabalumab.
• 7. Teilnehmer mit Sjögren-Syndrom müssen folgende Kriterien erfüllen:
• a) Die Kriterien der American-European Consensus Group (AECG) von 2002 für primäres Sjögren-Syndrom oder die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2016 erfüllen.
• b) EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)-Score ≥ 6.
• c) Positiv für Anti-SSA/Ro-Antikörper.
• d) Die Definition von refraktärer/rezidivierender Erkrankung erfüllen: Kein Ansprechen auf konventionelle Behandlung für mehr als 6 Monate oder Krankheitsreaktivierung nach Erreichen einer Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid plus mindestens einem der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab und Tabalumab.
• 8. Laborergebnisse beim Screening müssen folgende Kriterien erfüllen (ausschließlich indikationsbezogene Parameter der Studienkrankheit):
• a) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b) Hämoglobin ≥ 80 g/L; Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (sofern Erhöhungen von ALT und/oder AST vom Prüfarzt als mit Polymyositis [PM] oder Dermatomyositis [DM] assoziiert bewertet werden); Gesamtbilirubin (TBIL) < 2 × ULN (bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN).
• d) Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min.
• e) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• f) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestätigt durch Echokardiographie, ohne klinisch signifikante Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien.
• g) Basale Sauerstoffsättigung > 92 % gemessen bei Raumluft.
• 9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen:
• a) Ein negatives Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis beim Screening haben, bestätigt durch den Prüfarzt.
• b) Während der Studienteilnahme bis mindestens 1 Jahr nach GT801-Injektion oder bis GT801-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests nicht mehr nachweisbar sind, je nachdem, was später eintritt, auf das Stillen verzichten.
• c) Männliche Teilnehmer mit Sexualpartnern und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen von Screening bis mindestens 1 Jahr nach GT801-Injektion oder bis GT801-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests nicht mehr nachweisbar sind, je nachdem, was später eintritt, hochwirksame Verhütungsmethoden (z.B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare oder Kondome) anwenden. Männliche Teilnehmer müssen während sexuellen Kontakts mit schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter mindestens 1 Jahr nach GT801-Injektion Kondome verwenden, auch nach erfolgreicher Vasektomie.

Ausschlusskriterien:

• 1. Teilnehmer mit SLE
• a. Arzneimittelinduzierter systemischer Lupus erythematodes.
• b. Teilnehmer mit Lupuskrise; oder solche mit Begleiterkrankungen, die die Anwendung protokollverbotener Medikamente erfordern, die vom Prüfarzt als nicht einschlussfähig eingestuft werden.
• 2. Teilnehmer mit IIM
• a. Dokumentierte Einschlusskörpermyositis (IBM), arzneimittelinduzierte Polymyositis (PM) oder Dermatomyositis (DM), malignomassozierte PM oder DM oder nicht-entzündliche Myopathien (z.B. Muskeldystrophie).
• b. Unkontrollierte extramuskuläre Krankheitsmanifestationen im Zusammenhang mit PM oder DM:
• 1) ILD: Forcierte Vitalkapazität (FVC) < 55 % oder Sauerstofftherapiebedarf.
• 2) Schwere Dysphagiemanifestationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko des Teilnehmers bei der Teilnahme an der klinischen Studie erhöhen würden.
• 3) Schwere kardiale Manifestationen (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, behandlungsbedürftige Leitungsstörungen oder Myokardinfarkt), die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko des Teilnehmers bei der Teilnahme an der klinischen Studie erhöhen würden.
• 3. Teilnehmer mit SSc
• a. Schwere SSc-assoziierte pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), die medikamentös nicht kontrollierbar ist.
• b. Rasch progrediente SSc-bedingte Beteiligung des unteren Gastrointestinaltrakts (Dünn- und Dickdarm), die parenterale Ernährung erfordert; aktive gastrale antral vaskuläre Ektasie.
• c. Unkontrollierte oder rasch progrediente ILD mit Sauerstoffsättigung (SaO₂) < 92 % (bei Raumluft in Ruhe); oder Notwendigkeit mechanischer Beatmungsunterstützung innerhalb von 1 Jahr vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• 4. Teilnehmer mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV)
• a. Vorhandensein von rasch progredienter Glomerulonephritis, akuter Mononeuritis multiplex oder ZNS-Beteiligung, die nicht mit AAV assoziiert ist, beim Screening.
• b. Lebensbedrohliche schwere Vaskulitis (einschließlich diffuser Alveolarblutung, respiratorischem Versagen, Darmperforation oder massiver Blutung, zerebraler Vaskulitis, kardialer Vaskulitis usw.).
• c. Sekundäre Vaskulitis (z.B. systemischer Lupus erythematodes, Henoch-Schönlein-Purpura, arzneimittelinduziert, malignomassoziiert, infektionsassoziiert, primärer Immundefekt usw.).
• 5. Teilnehmer mit Sjögren-Syndrom (SS)
• a. Vorhandensein von schlecht kontrollierten schweren systemischen Manifestationen des primären Sjögren-Syndroms (pSjD) zu Studienbeginn, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer einem übermäßigen Risiko aussetzen würden, einschließlich pSjD-assoziierter Zytopenie von Grad ≥ 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• b. Sekundäres Sjögren-Syndrom mit primärer Diagnose anderer bestätigter Autoimmunerkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie und entzündliche Darmerkrankung).
• c. Regelmäßige Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen Xerostomie/Keratokonjunktivitis sicca verursachen (eine häufige schwerwiegende Nebenwirkung).
• d. Begleiterkrankungen, die die Wirksamkeitsbewertung des primären Sjögren-Syndroms beeinträchtigen könnten, z.B. entzündliche Darmerkrankung, Gicht, Sarkoidose, Amyloidose, Graft-versus-Host-Erkrankung, IgG4-assoziierte Erkrankung usw.

Alle Teilnehmer:

• 6. Anamnese schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen oder Allergien.
• 7. Nachweis vorbestehender Anti-Polyethylenglykol (Anti-PEG)-Antikörper im Körper vor GT801-Infusion.
• 8. Kontraindikationen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber einer Komponente des Prüfpräparats.
• 9. Anamnese folgender Herzerkrankungen:
• a. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz.
• b. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor Screening.
• c. Anamnese klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkope, die nicht durch vasovagale Reaktion oder Dehydratation verursacht wurde; oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms beim Screening; Anamnese schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie.
• 10. Anamnese jeglicher aktiver Malignität oder maligner Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor Screening, außer folgenden Bedingungen: Frühstadiumtumoren mit kurativer Absicht behandelt (Carcinoma in situ oder Stadium-I-Tumoren, nicht-ulzeratives primäres Melanom mit Tiefe < 1 mm und ohne Lymphknotenbeteiligung), Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder duktales Karzinom in situ der Brust, die potenziell kurativ behandelt wurden.
• 11. Jede andere bekannte Autoimmunerkrankung außer der Studienkrankheit.
• 12. Langzeitanwendung von Antikoagulanzien, die die Gerinnungsfunktion beeinflussen.
• 13. Klinisch signifikante Blutungsymptome oder bestätigte Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor Screening (z.B. gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür usw.); hereditäre oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigungen (z.B. Hämophilie, Gerinnungsstörungen, Hypersplenismus usw.); arterielle oder venöse thrombembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Screening (z.B. zerebrovaskuläre Erkrankungen einschließlich Hirnblutung und Hirninfarkt, tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie).
• 14. Vorhandensein schwerer zugrunde liegender Erkrankungen beim Screening, wie:
• a. Hinweise auf unkontrollierte virale, bakterielle, fungale oder andere Infektionen, die systemische intravenöse Therapie erfordern.
• b. Klare klinische Hinweise auf Demenz oder veränderter mentaler Status.
• c. Anamnese jeglicher anderer ZNS-Erkrankungen oder neurodegenerativer Störungen (z.B. Epilepsie, Krampfanfälle, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Schädel-Hirn-Trauma, Demenz, Parkinson-Krankheit, Psychose).
• 15. Positive Ergebnisse bei einem der folgenden Tests:
• a. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper positiv.
• b. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv; oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegeln über der unteren Quantifizierungsgrenze des Assays.
• c. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der unteren Quantifizierungsgrenze des Assays.
• d. Syphilis-Antikörper positiv (ausgenommen falsch-positive Ergebnisse durch zugrunde liegende Erkrankungen).
• 16. Positive Ergebnisse für Zytomegalievirus (CMV)-DNA- oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-DNA-Testung.
• 17. Aktive Tuberkulose oder latente Tuberkulose, die vor Screening nicht angemessen behandelt wurde.
• 18. Erhalt anderer Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF); oder das Intervall zwischen dem ICF-Unterzeichnungsdatum und der letzten Dosis der vorherigen klinischen Studie liegt noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was länger ist.
• 19. Erhalt von Plasmaaustauschtherapie oder Immunadsorptionstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung des Prüfpräparats.
• 20. Erhalt von B-Zell-zielgerichteter Medikation innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Prüfpräparats, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rituximab, Belimumab, Tabalumab usw.
• 21. Erhalt von Biologika wie Anti-TNF-α-Antikörpern innerhalb von 12 Wochen vor Verabreichung des Prüfpräparats.
• 22. Anwendung von Tacrolimus, Cyclosporin, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure, Methotrexat usw. innerhalb von 2 Wochen vor Verabreichung des Prüfpräparats.
• 23. Erhalt von neonataler Fc-Rezeptor (FcRn)-Antagonistentherapie (z.B. Efgartigimod usw.) innerhalb von 3 Wochen vor Verabreichung des Prüfpräparats.
• 24. Erhalt von Komplementinhibitionstherapie (z.B. Eculizumab usw.) innerhalb von 3 Wochen vor Verabreichung des Prüfpräparats.
• 25. Impfung mit Lebendimpfstoffen oder mRNA-Impfstoffen innerhalb von 8 Wochen vor Einschluss; oder inaktivierte Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss.
• 26. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor Screening oder geplante Operation während des Studienzeitraums.
• 27. Anamnese von Organtransplantation.
• 28. Vorheriger Erhalt von chimären Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapie gegen jedes Antigen.
• 29. Vorhandensein jeglicher Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer daran hindern würden, die gesamte Studie abzuschließen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Studienteilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre.